Episode 09 | Die zelluläre Grundlage des Lernens

Episoden-ZusammenfassungGenau jetzt, während du zuhörst, passiert etwas Außergewöhnliches in deinem Kopf. An Tausenden winziger Verbindungsstellen zwischen deinen Neuronen fluten Kalzium-Ionen durch molekulare Tore, Enzyme schalten sich wie Dominosteine ein, und neue Rezeptorproteine werden in deine neuronalen Membranen eingebaut. Bis du diesen Satz zu Ende gehört hast, wird sich die physische Struktur deines Gehirns verändert haben. So sieht Lernen auf zellulärer Ebene aus.In dieser Episode reisen wir in ein Labor in Oslo, Norwegen, wo 1966 ein junger Forscher namens Terje Lomo zufällig entdeckte, dass synaptische Verbindungen über Stunden oder sogar Tage verstärkt werden können. Zusammen mit Tim Bliss aus London veröffentlichte er 1973 Ergebnisse, die zu einem der meistzitierten Paper der Neurowissenschaft werden sollten, obwohl sie ein ganzes Jahrzehnt lang weitgehend ignoriert wurden.Anschließend tauchen wir in die elegante molekulare Maschinerie hinter diesem Prozess ein: den NMDA-Rezeptor, den körpereigenen Koinzidenzdetektor, der als biologisches UND-Gatter funktioniert und zwei gleichzeitige Signale erfordert, bevor er sich öffnet. Wir verfolgen die Kaskade vom Kalzium-Einstrom über den CaMKII-"Molekularschalter" bis zum Einbau neuer AMPA-Rezeptoren und schließlich zur Aktivierung von Genen, die Lernen dauerhaft machen. Dabei erfahren wir, wie Richard Morris die Verbindung zwischen diesem synaptischen Mechanismus und tatsächlichem Lernverhalten bewies und wie ein Experiment von 2014 eine Erinnerung buchstäblich mit Licht ein- und ausschaltete.Behandelte KernthemenDie Wissenslücke vor LTP: Hebbs Theorie ohne experimentellen BeweisPer Andersens Labor in Oslo und die hippocampale SchnittpräparationTerje Lomos zufällige Entdeckung der Langzeitpotenzierung 1966Tim Bliss' Ankunft 1968 und die wegweisende Publikation von 1973Der NMDA-Rezeptor als Koinzidenzdetektor (biologisches UND-Gatter)Die Magnesiumblockade und spannungsabhängige SteuerungDie molekulare Kaskade: Kalzium, CaMKII, AMPA-Rezeptor-TraffickingFrühe LTP (Proteinmodifikation) im Vergleich zu später LTP (neue Genexpression)Die synaptische Markierungs- und Einfanghypothese (Frey und Morris, 1997)Das Morris-Wasserlabyrinth und die APV-Experimente zur Verknüpfung von LTP und LernenGenetischer Beweis: CA1-spezifische NMDA-Rezeptor-Knockout-Mäuse (Tsien et al., 1996)Erinnerungen konstruieren mit Optogenetik (Nabavi et al., 2014)LTD und zeitabhängige Plastizität als ergänzende MechanismenDie Astroengram-Entdeckung: Astrozyten als mögliche Partner der GedächtnisspeicherungLTP mit 50: die Royal-Society-Retrospektive von 2023Erwähnte ForscherTerje Lomo (1935-2025, Universität Oslo): Mitentdecker der LTP, beobachtete das Phänomen erstmals 1966Tim Bliss (Francis Crick Institute, London): Mitentdecker der LTP, Fellow der Royal Society, Brain Prize 2016Per Andersen (1930-2020, Universität Oslo): Laborleiter, Pionier der hippocampalen SchnittpräparationGraham Collingridge (Universität Bristol/Toronto): Bewies, dass NMDA-Rezeptoren für die LTP-Induktion erforderlich sind (1983), Brain Prize 2016Richard Morris (Universität Edinburgh): Erfand das Wasserlabyrinth (1981), APV-Experimente (1986), Brain Prize 2016John Lisman (1944-2017, Brandeis University): Schlug die CaMKII-Molekularschalter-Hypothese vorRoberto Malinow (UC San Diego): AMPA-Rezeptor-Trafficking, optogenetische LTP/LTD-ManipulationRobert Malenka (Stanford): Molekulare Mechanismen synaptischer PlastizitätSadegh Nabavi (UC San Diego): Erstautor der Studie zur Gedächtniskonstruktion von 2014Joe Tsien und Susumu Tonegawa (MIT): CA1-spezifische NMDA-Rezeptor-Knockout-ExperimenteUwe Frey (Leibniz-Institut): Mitautor der synaptischen MarkierungshypotheseHenry Markram (Max-Planck-Institut): Entdeckung der zeitabhängigen Plastizität (1997)Guo-Qiang Bi und Mu-Ming Poo (UC San Diego): Definitive Charakterisierung der STDP-Zeitfenster (1998)Wichtige Studien und QuellenBliss, T.V.P. und Lomo, T. (1973). "Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path." Journal of Physiology, 232(2), 331-356.Collingridge, G.L., Kehl, S.J., und McLennan, H. (1983). "Excitatory amino acids in synaptic transmission in the Schaffer collateral-commissural pathway of the rat hippocampus." Journal of Physiology, 334, 33-46.Morris, R.G.M., Anderson, E., Lynch, G.S., und Baudry, M. (1986). "Selective impairment of learning and blockade of long-term potentiation by an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, AP5." Nature, 319, 774-776.Lisman, J. (1994). "The CaMKII hypothesis for the storage of synaptic memory." Trends in Neurosciences, 17(10), 406-412.Frey, U. und Morris, R.G.M. (1997). "Synaptic tagging and long-term potentiation." Nature, 385, 533-536.Malinow, R. und Malenka, R.C. (2002). "AMPA receptor trafficking and synaptic plasticity." Annual Review of Neuroscience, 25, 103-126.Nabavi, S. et al. (2014). "Engineering a memory with LTP and LTD." Nature, 511, 348-352.Abraham, W.C. et al. (2024). "Long-term potentiation: 50 years on." Philosophical Transactions of the Royal Society B, 379(1906).Wichtige Zahlen zum Merken1966: Jahr, in dem Lomo erstmals Langzeitpotenzierung beobachtete1973: Jahr der wegweisenden Publikation von Bliss und Lomo7 Jahre: Zeitspanne zwischen erster Beobachtung und Veröffentlichung83%: Anteil der Kaninchen (15 von 18), die Potenzierung zeigten50 bis 100%: Zunahme der synaptischen Antwortstärke nach LTP-Induktion200 bis 300%: Zunahme der Populationsspike-Amplitude1 bis 2%: Anteil des gesamten Hirnproteins, den CaMKII ausmacht20 Millisekunden: Kritisches Zeitfenster für zeitabhängige Plastizität1981: Jahr, in dem Morris das Wasserlabyrinth erfand2014: Jahr, in dem Nabavi et al. bidirektionale Gedächtniskontrolle mit Optogenetik demonstrierten50 Jahre: Jubiläum, das auf der Royal-Society-Konferenz 2023 gefeiert wurdeEinprägsame Zitate"I stumbled on the phenomenon of long-lasting potentiation quite by accident." (Terje Lomo, über seine Beobachtung von 1966)"Well in that case you must come to Oslo and see what Terje Lomo has found." (Per Andersen zu Tim Bliss, 1968)"For the first ten years, our paper attracted very little attention." (Tim Bliss, über die anfängliche Rezeption ihres Papers von 1973)"The NMDA receptor channel has the properties you would want for a Hebbian synapse." (Graham Collingridge)"CaMKII acts as a molecular memory device that can be switched into an active state by a transient calcium signal and then maintain that state l...