290 auf Deutsch: SMN1-Exon-7-Deletionen p.Arg288AlafsTer5 entgehen dem PCR-Neugeborenenscreening und erzeugen dennoch eine funktionelle SMN-Isoform

Wirth B et al. (The American Journal of Human Genetics, 2026) — Zwei 4-bp-Deletionen in Exon 7 von SMN1 (p.Arg288AlafsTer5) entgehen dem Standard-PCR-Neugeborenenscreening, erzeugen jedoch ein SMN-Protein in sehr geringer Menge, das thermostabil ist, smn1-defiziente Zebrafische funktionell rettet und eine Therapie vermeiden half. Studien-Highlights:• Zwei klinisch gesunde Neugeborene wurden im PCR-basierten Neugeborenenscreening (NBS) fälschlich als „ohne SMN1“ auffällig.• In der Bestätigungsdiagnostik (SMN1-spezifische Long-Range-PCR + Sanger-Sequenzierung + MLPA + ddPCR) wurden zwei unterschiedliche 4-bp-Deletionen in Exon 7 identifiziert, die denselben Frameshift erzeugen: p.Arg288AlafsTer5.• Zellbasierte Assays zeigten erhaltenes Exon-7-Spleißen, eine deutlich reduzierte SMN-Proteinmenge und eine unveränderte Protein-Thermostabilität.• AlphaFold3 sagte nur eine milde strukturelle Veränderung am C-Terminus voraus.• In-vivo-funktionelle Komplementation im smn1-defizienten Zebrafisch (mRNA-Injektion + stabile Tg(UBI-mKate_SMN1-861VUS)-Transgenlinie) rettete Morphologie, Motorik und Überleben vollständig.• Populationsanalyse (gnomAD) legt nahe, dass diese Varianten in Europäern selten, aber vorhanden sind, mit einer Trägerfrequenz, die mit Hunderten von Compound-Heterozygoten ohne registrierte SMA vereinbar ist — ein Argument für diagnostische Sequenzierung und die Vermeidung unnötiger Therapie. Schlussfolgerung:Integrierte genetische, funktionelle, strukturelle und populationsbasierte Evidenz unterstützt eine wahrscheinlich nicht-pathogene Reklassifizierung der SMN1-Allele c.855_858delAGAA und c.861_864delAAGG und zeigt, dass sehr niedrige Mengen des veränderten SMN-Proteins eine normale motorische Entwicklung erhalten können. Musik:Genieße am Ende der Episode die Musik, die auf diesem Artikel basiert. Referenz:Wirth B., Das J., Kölbel H., Goh S., Farrar M.A., Piano V., Zetzsche S., Fuhrmann N., Becker J., Karakaya M., Zhang Y., Cao Y., Taghipour-Sheshdeh A., Stringer B.W., Giacomotto J., et al.SMN1 variants identified by false-positive SMA newborn screening tests: Therapeutic hurdles and functional and epidemiological solutions.The American Journal of Human Genetics. 2026 Mar 5;113:1–9. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2026.01.012 Lizenz:Diese Episode basiert auf einem Open-Access-Artikel, der unter der Creative Commons Attribution 4.0 International License (CC BY 4.0) veröffentlicht wurde:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ Unterstützung:Base by Base – Stripe-Spenden:https://donate.stripe.com/7sY4gz71B2sN3RWac5gEg00 Offizielle Website:https://basebybase.com