95 - p53 evergreen

Di p53 e tumori si parla da tanto tempo! Scoperto come antigene tumorale nel 1979 al Memorial Sloan Kettering, questo antigene venne subito denominato p53 per via del peso molecolare (53 kDa2). Nello stesso periodo fu dimostrato che questo antigene p53 era coinvolto nella cancerogenesi da SV40.3,4 e nel 1989 Vogelstein alla John Hopkins scoprì che il gene TP53 che codifica per la proteina p53 è frequentemente mutato nel cancro (per il vero si tratta della mutazione più frequentemente riscontrata).I pazienti con difetto ereditario di TP53 (sindrome di Li-Fraumeni) e gli animali da esperimento con p53-knockout sviluppano il cancro precocemente. Per quanto riguarda la sua funzione, p53 è un fattore di trascrizione. Regola l'espressione di centinaia di geni bersaglio per mantenere l'omeostasi cellulare e tissutale e per sopprimere la crescita tumorale attraverso varie pathways che includono la capacità di inibire la crescita cellulare, di indurre la morte cellulare in risposta allo stress e di mantenere l'integrità genomica e l'omeostasi metabolica.Il New England offre le sue pagine allo studio di Dumbrava, nonostante si tratti “solamente” di una fase 1 perché, per tante ragioni, in passato è stato sfruttato poco questo “bersaglio”. Rezatapopt (“first in class”) è un farmaco che si lega specificamente alla p53 con mutazione Y220C (francamente una delle tante mutazioni possibili) e stabilizza p53 nella sua conformazione wild-type, così restaurando la sua funzionalità.L’attività antitumorale è stata rilevata in differenti istotipi e gli autori ritengono così dimostrata almeno la capacità di restaurare la funzione del gene mutato.BibliografiaPhase 1 Study of Rezatapopt, a p53 Reactivator, in TP53 Y220C–Mutated Tumors. EE Dumbrava, et al. New Engl J Med 2026; 394:872-83. Restoring Function to a Variant of p53 in Solid Tumors. Xin Lu. New Engl J Med 2026; 394:922-925