Novità per il mondo dell'Oncologia

La terapia con le CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T Cell) si è presentata come rivoluzionaria circa 10 anni fa! Ed effettivamente il trattamento deli Linfomi non Hodgkin a cellule B resistenti o refrattari ha subito un profondo cambiamento: con le CAR-T mirate al CD-19 si ottengono remissioni durature nel 30-50% dei casi.L’osservazione a dieci anni riportata nell’articolo di Ruella sul New Engl J Med è molto importante per la conoscenza degli effetti tardivi (recidive? Effetti tossici a lungo termine?); ad esempio, emocitopenie persistenti, aplasia prolungata delle cellule B e ipogammaglobulinemia con un conseguente aumentato rischio di infezione.Le recidive si concentrano nei primi due anni di osservazione, ma l’incidenza di seconde neoplasie primitive è risultata del 21% (persino superiore a quella osservata in altri studi). Qual è la causa di questo fenomeno, cioè un’incidenza di cancro superiore a quella osservata in una popolazione comparabile (e non affetta da linfoma e trattata con le CAR-T)?In realtà è probabilmente la chemioterapia impiegata in precedenza a condizionare la cancerogenesi: infatti l’incidenza di secondo tumore è analoga in pazienti trattati con trapianto di cellule staminali dopo chemioterapia ad alte dosi (dati di un registro Danese). Bisogna quindi concentrarsi su scelta e dosi della chemioterapia per studiare come ridurre l’incidenza di questi secondi tumori.BibliografiaRuella M, et al. Ten-Year Outcomes after CAR T-Cell Therapy for B-Cell Lymphomas. New Engl J Med 2026; 394:2440-8

Tra i tanti problemi per l’oncologia del futuro c’è anche quello della carenza (“shortage”) di personale. La carenza di personale adeguatamente formato per fornire cure oncologiche e condurre ricerche rimane un ostacolo importante alla riduzione delle disparità nella sopravvivenza al cancro tra i paesi ad alto reddito e i paesi a basso e medio reddito. La Lancet Commission affronta questa tematica, anche con proiezioni sul futuro con una visione comprehensive, che guarda sia alla crescita di bisogni assistenziali, che alle specifiche figure professionali coinvolte nei percorsi di cura oncologici. È noto come siano attese - a livello globale - maggiore incidenza e maggiore mortalità e che l’incremento riguardi soprattutto i Paesi a basso-medio reddito, dove - comunque - è previsto che anche nel 2050 la sopravvivenza rimanga più bassa che in Occidente (34% in Africa; 39% in Asia).Ma per quanto riguarda specificamente il personale sanitario, la carenza - a livello globale - è prevista raggiungere i 100 milioni nel 2050 e riguardare specificamente infermieri e radiologi e il problema riguarderà principalmente i Paesi a basso-medio reddito.La Commissione propone una serie di azioni per contrastare questo fenomeno e l’Intelligenza Artificiale può contribuire con soluzioni fortemente innovative.BibliografiaCancer workforce—a global crisis: a Lancet Oncology Commission. H Hricak, et al. Lancet Oncol 2026; 27: e279-e316

Avevamo dimenticato il ruolo degli estrogeni nel carcinoma prostatico? Ecco a ricordarcelo un lavoro apparso sul New England Journal of Medicine. Gli estrogeni sembravano soppiantati definitivamente dagli analoghi LHRH, ma questi presentano effetti collaterali ben conosciuti (disfunzione erettile, perdita di massa muscolare, riduzione della densità minerale ossea, disfunzioni metaboliche, ecc.).La riduzione dei livelli di testosterone a meno di 1,7 nmol per litro (<50 ng per decilitro) il cosiddetto livello di castrazione, è alla base del trattamento del carcinoma prostatico sia in fase non metastatica, che in fase metastatica. Ma questo risultato può essere ottenuto - oltre che con gli analoghi LHRH - anche con gli estrogeni (grazie al feed-back negativo che coinvolge ipotalamo e ipofisi.Quindi, con gli estrogeni esogeni vi sono egualmente le conseguenze dell’abbassamento dei livelli di testosterone, ma ovviamente non quelli della deplezione estrogenica (che si verifica con gli analoghi)quindi, Siamo daccapo, nel senso che in passato si impiegavano gli estrogeni in questa patologia (lo stilbestrolo) ma era riportata un’aumentata incidenza di eventi tromboembolici (interpretata anche come la conseguenza del metabolismo epatico al primo passaggio dell’estrogeno orale).Questo primo passaggio epatico è evitato con la somministrazione transdermica. Utile lo sviluppo di questa nuova modalità di ormono-soppressione, che nello studio randomizzato su oltre 1300 pazienti mostra eguale efficacia e un diverso profilo di tossicità rispetto agli analoghi: meno “vampate di calore” e più ginecomastia. per il carcinoma prostatico però incombono straordinarie innovazioni: quelle degli studi PROTEUS e TALAPRO-3.BibliografiaTransdermal Estradiol Patches in Locally Advanced Prostate Cancer. RE Langley, et al. New Engl J Med 2026; 394: 1595-1607Perioperative Apalutamide in High-Risk Localized Prostate Cancer ME Taplin, et al. New Engl J Med 2026PARP and Androgen-Signaling Inhibition plus ADT in Metastatic Prostate Cancer. N Agarwal, et al. New Engl J Med 2026 

È la volta di un nuovo farmaco (first in class!) il daraxonrasib, un farmaco che ha come target lo stato attivo di RAS (presente nella stragrande maggioranza dei casi di adenocarcinoma pancreatico). E i risultati ottenuti in casi di adenocarcinoma pancreatico sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine e presentati in sessione plenaria all’ASCO di Chicago (con tanto di applauso a scena aperta). La proteina KRAS (omologa dell’oncoproteina virale dei sarcomi del ratto) è l’interruttore di una pathway intracellulare che trasmette segnali dalla superficie al nucleo, promuovendo la proliferazione. L’oncogene è una variante della proteina permanentemente in posizione “on”. Lo stato “on” (legato a GTP) attiva una serie di segnali downstream (RAF, ERK, MAPK): nel cancro il segnale non si esaurisce perché la proteina alterata è insensibile all’azione degli enzimi GTP-asi e rimane quindi in posizione “on” (legata a GTP). Una luce, un segnale positivo per i pazienti con carcinoma del pancreas avanzato: il lavoro pubblicato riporta una risposta in un terzo dei pazienti che presentano le mutazioni RAS G12, G13 o Q61 (con durata mediana della risposta di 8 mesi). La presentazione ad ASCO 2026 (relativa al trial di fase III) riporta un raddoppio della sopravvivenza rispetto alla chemioterapia (le ragioni dell’applauso: forse una luce in fondo al tunnel).BibliografiaDaraxonrasib in Previously Treated Advanced RAS-Mutated Pancreatic Cancer. BM Wolpin, et al. New Engl J Med 2026; 394: 1790-1802Advances in RAS Therapeutics for Pancreatic Cancer. CJ Der & Jen Jen Yeh. New Engl J Med 2026; 394: 1857-1861 Progress in targeting the untouchables: emerging approaches for hard-to drug cancer targets N. Coleman, et al. Ann Oncol 2026; 37: 624-638 Daraxonrasib, a RAS(ON) multi-selective inhibitor vs chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC): Primary and final analysis from the phase 3 RASolute 302 study. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 17; abstr LBA5) Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. EM O’Reilly, et al. New Engl J Med 2026

È già nota l’efficacia della combinazione di pembrolizumab ed enfortumab vedotin per il cancro della vescica in fase avanzata. Con i risultati del trial di fase III EV303/KEYNOTE emerge con grande forza l’efficacia di questa combinazione in fase perioperatoria per pazienti con carcinoma della vescica operabile. Oltre trecento pazienti con carcinoma della vescica in stadio T2–T4a N0M0, oppure T1–T4a N1M0 sono stati randomizzati a pembrolizumab ed enfortumab vedotin oppure intervento chirurgico upfront di cistectomia.A un follow-up di oltre 24 mesi, la Event Free Survival risulta significativamente superiore con la somministrazione di pembrolizumab ed enfortumab vedotin in preoperatorio (mediana non raggiunta versus 15,7 mesi; HR 0,40, IC 95% 0,28–0,57; P < 0,001); il miglioramento si estende anche alla sopravvivenza globale (mediana non raggiunta contro 41,7 mesi; HR 0,50, IC 95% 0,33–0,74; P < 0,001). I risultati favorevoli sono la conseguenza dell’elevata attività antitumorale della combinazione, come si intuisce dall’elevato tasso di risposte patologiche complete (57%!).Certamente molti problemi rimangono aperti, a partire dalla applicabilità in generale del protocollo (peraltro già approvato da FDA): i pazienti inclusi nello studio erano quelli non candidati alla chemioterapia neoadiuvante a base di platino (ma in una certa percentuale erano pazienti che rifiutavano la chemioterapia).Soprattutto: si apre una strada per evitare l’intervento chirurgico radicale? E poi qual è il ruolo della terapia postoperatoria?BibliografiaVulsteke C, et al. Perioperative Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Bladder Cancer. New J Med 2026; 394: 1257-1269 Singh P, Lerner SP. Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab as Perioperative Therapy. New J Med 2026; 394: 1334-1335 

Sullo stesso numero di Lancet vengono pubblicati due lavori sul carcinoma ovarico in fase avanzata e platino-resistente: i “primi nomi” sono di ricercatrici italiane, rispettivamente Domenica Lorusso (per lo studio ROSELLA) e Nicoletta Colombo (per lo studio ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96). Le pazienti candidate a questi due studi hanno una prognosi severa e opzioni terapeutiche limitate (la chemioterapia con o senza il bevacizumab: il mirvetuximab soravtansine nei casi con iperespressione del recettore alfa dei folati, il trastuzumab deruxtecan nei rari casi con sovraespressione di HER2). In entrambi gli studi pubblicati su Lancet, all’analisi finale è dimostrato un vantaggio in sopravvivenza per il braccio sperimentale (con relacorilant nel ROSELLA e con pembrolizumab nel ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96).Molto interessante la costruzione dei due trials. Per il ROSELLA si sfrutta l’espressione sulle cellule di tumore ovarico di recettori per i glucocorticoidi elazione inibitoria di relacorilant, dovendosi ricorrere al nab-paclitaxel come chemioterapia di accompagnamento al fine di evitare trattamenti cortisonici necessari per gli altri taxani. Per l’ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96 si è trovata la chiave per vedere una attività per gli inibitori dell’asse PD1/PD-L1 (nel caso specifico il pembrolizumab) anche per il tumore ovarico (dopo tanti studi precedenti risultati costantemente negativi!).BibliografiaLorusso D, et al. Overall survival with relacorilant and nab-paclitaxel in patients with platinum-resistant ovarian cancer (ROSELLA): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2026; 407: 1513–24Colombo N, et al. Pembrolizumab plus weekly paclitaxel in platinum-resistant recurrent ovarian cancer (ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2026; 407: 1525-1537

La “vecchia contesa” riguarda i due differenti approcci chirurgici utilizzati per il tumore del polmone operabile (in realtà non sempre intercambiabili). Una contesa risolta forse definitivamente dalla metanalisi di Rosie Harris pubblicata su Lancet (VATS versus lobectomia in aperto).La VATS (Chirurgia Toracica video-assistita) ha finito con il diventare lo standard per la maggior parte delle situazioni, in forza dei risultati molto chiari a favore su complicazioni postoperatorie, qualità di vita, tempi di recupero. Purtroppo, però, gli studi effettuati avevano limiti (metodologici, di dimensione, di tempi di osservazione) che impedivano conclusioni sull’impatto delle diverse procedure chirurgiche per quanto riguarda il dato della Sopravvivenza Globale (evidentemente condizionato anche da cause non oncologiche, frequenti in questi pazienti) e il dato della Sopravvivenza libera da Progressione (direttamente correlato al controllo della malattia neoplastica).Nella metanalisi pubblicata su Lancet sono stati esaminati i dati di oltre 1100 pazienti reclutati in tre studi randomizzati e il vantaggio per la VATS è stato del 21% in termini di sopravvivenza globale. La differenza in Sopravvivenza libera da Progressione non è invece risultata statisticamente significativa. La metanalisi dimostra che la VATS è preferibile (ove applicabile, ovviamente) e gli effetti benefici, oltre a quelli di un miglioramento del dolore postoperatorio, di ricoveri ospedalieri più brevi, di minori complicazioni e di qualità della vita, si estendono anche a una sopravvivenza complessiva.Un limite di questo risultato è costituito dal fatto che i pazienti sono stati reclutati quando non era ancora attuale l’approccio multimodale al tumore del polmone, con le moderne terapie neoadiuvanti e perioperatorie. BibliografiaHarris RA, et al. Survival outcome of VATS compared with open lobectomy for lung cancer: an individual patient data meta-analysis of randomised trials. Lancet 2026; 407: 1182-1190

Sembra impossibile ma è proprio così: mentre la terapia neoadiuvante si diffonde a tante neoplasie diverse, novità importanti arrivano nel settore in cui tutto sembrava ormai ben stabilito: il carcinoma mammario HER2 positivo. Andiamo quindi oltre il classico approccio di terapia neoadiuvante con doppio blocco anticorpale (trastuzumab-pertuzumab) e poi terapia postoperatoria con T-DM1 per i casi che non hanno ottenuto la risposta patologica completa.Questo accade per l’introduzione in questo setting di un farmaco molto conosciuto per i risultati in fase metastatica, il trastuzumab deruxtecan e per l’attenzione portata da molti gruppi di ricercatori alla possibilità di depotenziare la terapia (e quindi la tossicità) in un gruppo selezionato di pazienti. Uno studio dimostra che l’inserimento di trastuzumab deruxtecan nel regime di induzione porta a risultati mai osservati prima in termini di risposte patologiche complete (ma i confronti indiretti con i regimi di altri studi sono praticamente impossibili!) e un secondo studio dimostra che trastuzumab deruxtecan è superiore a T-DM1 per la riduzione del rischio di recidive in pazienti che non hanno ottenuto la risposta patologica completa.Molto interessanti gli studi che mostrano come la PET o la RMN possano intercettare un gruppo di pazienti particolarmente responsive ai trattamenti di induzione con ottenimento della risposta patologica completa già dopo i primi tre cicli.BibliografiaNeoadjuvant trastuzumab deruxtecan alone or followed by paclitaxel, trastuzumab, and pertuzumab for high-risk HER2-positive early breast cancer (DESTINY-Breast11): a randomised, open-label, multicentre, phase III trial. N Harbeck, et al. Ann Oncol 2026; 37: 166-179Trastuzumab Deruxtecan in Residual HER2-Positive Early Breast Cancer. S Loibl, et al. N Engl J Med 2026;394:845-57. Neoadjuvant Taxane Plus Trastuzumab and Pertuzumab with or without Carboplatin in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: The Randomized Noninferiority Phase III neoCARHP Trial. Hong-Fei Gao, et al. J Clin Oncol 2026. MRI-based personalisation of neoadjuvant chemotherapy duration in HER2-positive early breast cancer (TRAIN-3): primary results from a multicentre, single-arm, phase 2 study. FM Louis, et al. Lancet Oncol 2026; 27: 349–60.

“In espansione” è l’utilizzo del radio ligando [177Lu]-PSMA-617-PSMA-617 nel cancro della prostata. Su Lancet Oncology sono pubblicati tre nuovi studi su questo radioligando il primo dei quali con finalità di definizione diagnostica/prognostica e gli altri due con nuove possibili applicazioni terapeutiche (per ora rimangono sperimentali) in situazioni cliniche differenti rispetto all’uso già codificato (carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione).Per il carcinoma prostatico molto importante rimane il problema della definizione prognostica e per questo ricordiamo anche una nuova pubblicazione relativo alla piattaforma STAMPEDE (quanti risultati continuano a emergere da questa ampia collaborazione internazionale su migliaia di pazienti!); nel lavoro di Khayani si guarda all’impatto del livello di PSA durante il trattamento e al suo significato prognostico anche in relazione al volume della malattia neoplastica o alla positività dei linfonodi (nei casi non metastatici).D’altro canto - anche per la definizione diagnostico/prognostica - le cose stanno rapidamente cambiando con l’impiego sempre più frequente della PSMA-PET; con i risultati di questa indagine (associata ad altri parametri) Karpinski costruisce e valida un nuovo nomogramma prognostico. Per passare poi al versante delle applicazioni terapeutiche di [177Lu]-PSMA-617-PSMA-617, due nuovi studi pubblicati su Lancet Oncology ci offrono risultati preliminari nel carcinoma prostatico oligometastatico e ormonosensibile (il radioligando come alternativa alla terapia androgeno soppressiva con la finalità di posticiparla) e nel carcinoma prostatico metastatico e resistente alla castrazione (in associazione con pembrolizumab per sfruttare potenziali sinergie di radiazioni e immunoterapia).  BibliografiaOn-treatment serum prostate-specific antigen and overall survival in prostate cancer (STAMPEDE platform protocol): a post-hoc analysis of data from five phase 3 trials. M Khayani, et al. Lancet Oncol 2026; 27: 625-636New prostate cancer risk groups by PSMA-PET (PPP3): an international, retrospective, registry-based cohort study. MJ Karpinski, Lancet Oncol 2026; 27: 480–90[177Lu]-PSMA-617-PSMA-617 in oligometastatic hormone sensitive prostate cancer (BULLSEYE): an open-label, randomised, phase 2 study. BM Privè, et al. Lancet Oncol 2026; 27: 461–66[177Lu]Lu-PSMA-617 in combination with pembrolizumab for treatment of metastatic castration resistant prostate cancer (PRINCE): a single-arm, phase 1b/2 study. S Sandhu, et al. Lancet Oncol 2026; 27: 470–79

Sinicrope pubblica sul New Engl J Med i risultati dello studio ATOMIC: 10% in Disease Free Survival (DFS), aggiungendo atezolizumab alla chemioterapia (mFOLFOX) per pazienti con carcinoma del colon operato in stadio III e dMMR/MSI. Un avanzamento “atomico”, ma in fondo un risultato atteso sulla base della nota sensibilità di questi tumori agli inibitori dell’asse PD-1/PD-L1. Circa il 10-15% dei casi di carcinoma del colon presenta la condizione di deficit del Mismatch Repair, cui corrisponde la Instabilità Microsatellitare e l’accumulo di neoantigeni. Poiché il tumore del colon è -a livello globale- il terzo per incidenza e il secondo per mortalità, gli avanzamenti che riguardano la terapia adiuvante (e quindi la possibilità di ottenere la guarigione definitiva) sono veramente molto importanti. Lo studio permetterà successivamente di rilevare l’impatto sulla sopravvivenza (ora i tempi di osservazione non sono maturi): quelli presentati sono i dati relativi all’endpoint primario, ovvero la DFS (recidiva o morte). Certamente un grande problema rimane aperto e cioè il confronto con l’immunoterapia neoadiuvante: infatti, nello studio NICHE-2 e in altri studi è dimostrata un’elevata incidenza di Risposte Patologiche Complete con l’applicazione preoperatoria di immunoterapia in pazienti con dhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41880612/MMR (eventualmente sindrome di Lynch). Nel trial in corso AZUR-2 sono confrontate le due strategie: immunoterapia neoadiuvante seguita da chirurgia versus la sequenza inversa (nel caso specifico viene impiegato il dostalimab).BibliografiaAtezolizumab plus FOLFOX for Stage III Mismatch Repair–Deficient Colon Cancer. FA Sinicrope, et al. N Engl J Med 2026;394:1155-66. ATOMIC Energy — Biomarker-Bespoke Adjuvant Therapy for Colon Cancer. D Schrag. New Engl J Med 2026:1227-1228

Dopo il numero cento, anche il numero centouno è dedicato a un ventennale: riguarda il cosiddetto protocollo Stupp. Dopo venti anni continua a rimanere lo standard per il glioblastoma. Dall’introduzione del protocollo Stupp (radioterapia e temozolomide concomitante) sono stati fatti numerosi tentativi per migliorare la prognosi dei pazienti con glioblastoma, ma i risultati sono stati tutti negativi.E, ciò nonostante, i grandi avanzamenti in tema di conoscenze della biologia di questo tumore e anche in tema di caratterizzazione molecolare e medicina di precisione. Dal 2005 sono stati realizzati più di dieci trials randomizzati di fase III e solo in uno di essi è stato rilevato un vantaggio, quello dei Tumor Treating Fields (TTFields), un dispositivo che determina campi elettrici alternati e produce risultati analoghi alla temozolomide. Anche l’immunoterapia (o meglio gli immuno check-point inhibitors) segna il passo di fronte al glioblastoma. L’articolo di Krahsraw su Lancet Oncology getta anche le basi per una nuova visione della ricerca sul glioblastoma, che mette insieme impegni e sforzi di Accademia e Industria.BibliografiaKhasraw M, Pristo E, Stupp R. 20 years of the Stupp protocol: confronting stagnation in glioblastoma therapy. Lancet Oncol. 2026 Mar;27(3):277-280.

Con il numero 100 di Check the News vogliamo celebrare un anniversario: il ventesimo anno dall’approvazione di trastuzumab come terapia adiuvante postoperatoria per il carcinoma mammario in fase non metastatica. Risale al 1984 la scoperta del recettore HER2 e agli anni successivi la definizione di un sottogruppo di tumori mammari “HER2 positivi” in cui la amplificazione del gene HER2 corrisponde a una sovraespressione della proteina recettoriale corrispondente. Questi tumori HER2 positivi hanno una aggressività maggiore e una prognosi sfavorevole, ancorché possano rispondere a chemioterapia e ormonoterapia (ovviamente nei casi in cui concomita la positività dei recettori ormonali).L’entusiasmo nei confronti dello sviluppo di una terapia mirata per il carcinoma della mammella, conseguente alla disponibilità dell’anticorpo monoclonale trastuzumab, portò alla rapida realizzazione di grandi studi randomizzati di fase III, con la dimostrazione di vantaggi anche in sopravvivenza, per l’applicazione in fase adiuvante. Il follow-up a lungo termine da studi adiuvanti pivotali ha costantemente dimostrato miglioramenti significativi e duraturi negli esiti di sopravvivenza in vari gruppi di rischio e con vari schemi di chemioterapia di accompagnamento (a dimostrazione del fatto che la svolta è stata determinata dal trastuzumab).La cardiotossicità indotta da trastuzumab (e inizialmente molto temuta dai clinici) rimane complessivamente poco frequente, in particolare nelle pazienti senza esposizione precedente all'antraciclina e appare comparabile all'incidenza osservata nella popolazione generale dopo il completamento del trattamento. Sebbene i dati reali supportino ulteriormente l'efficacia e la sicurezza a lungo termine del trastuzumab, progressi come formulazioni sottocutanee più comode e la diffusa disponibilità di biosimilari più accessibili e convenienti ne consolidano la rilevanza continua nella pratica clinica.Al contrario, nonostante due decenni di ricerca clinica e traslazionale, nessun biomarcatore predittivo oltre all’amplificazione di HER2 è stato validato per guidare l'uso del trastuzumab. Studi in corso riguardano linfociti stromali, DNA tumorale circolante e il test genomico HER2DX.BibliografiaG Gentile, R Gerosa, E de Azambuja, M Piccart-Gebhart. 20th anniversary of adjuvant trastuzumab: reflections on a breakthrough moment. Annals of Oncology 2026; 37: 470-480

In realtà è raro il tumore a cellule giganti tenosinoviale (tenosynovial giant cell tumour ,TGCT), ma è soprattutto rara la situazione in cui debbano essere applicate terapie farmacologiche. In questo vi è un importante unmet need: ancorché il tumore venga definito benigno, nei casi inoperabili o nelle recidive dopo chirurgia primaria, può essere necessario un trattamento farmacologico, perché questo tumore causa dolore, inabilità, rigidità degli arti. Lo studio molecolare ha permesso di comprendere come le poche cellule neoplastiche producano un fattore di crescita (Colony Stimulating Factor-1, CSF-1) che agisce su una grande quantità di cellule infiammatorie viciniori (la gran parte del “tumore”) ricche di recettori per questo fattore di crescita. Sono stati studiati per il passato inibitori di tirosina chinasi (imatinib, nilotinib, pexidartinib e visertinib) con risultati solo parzialmente soddisfacenti sia per attività antitumorale, che per profilo di tossicità. Imocotinib si presenta come un inibitore di tirosina chinasi altamente specifico e potente per il recettore di CSF-1 e quindi con un profilo farmacologico teoricamente più favorevole. In effetti, nello studio MANEUVER, un trial di fase III condotto in Cina, Nord-America ed Europa, vengono osservate regressioni obiettive in oltre il 50% dei casi (con risposte soggettive/sintomatiche nella maggior parte dei casi) e il profilo di tossicità è accettabile.BibliografiaXu H, et al. Pimicotinib versus placebo for tenosynovial giant cell tumour (MANEUVER): an international, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2026; 407: 1072–1083

Obesità e sovrappeso sono stati spesso richiamati come fattori di rischio per la comparsa e l’evoluzione del cancro e studi epidemiologici e clinici sul controllo del sovrappeso (chirurgia bariatrica, interventi dietetici sull’attività fisica) portano a una riduzione di incidenza e mortalità. Che dire quindi dei “nuovi farmaci”, i GLP-1 agonisti, ormai largamente impiegati per il trattamento dell’obesità e del diabete tipo II?Questi farmaci (exenatide, liraglutide, dulaglutide, semaglutide e tirzepatide) sono agonisti del Glucagon-like-peptide Receptor-1 (nel caso della tirzepatide anche del recettore del glucose-dependent insulinotropic polypeptide) hanno meccanismi d’azione molto complessi che includono effetti sulle cellule beta del pancreas, sull’encefalo e sulle IELs (Intesinal Epithelial Lymphocytes) con un effetto finale sul microambiente e sulle cellule tumorali caratterizzato da aumentata insulinosensibilità, riduzione dell’infiammazione cronica, riduzione della leptina e aumento dell’adiponectina.Le due revisioni citate e pubblicate sulle riviste di Nature si concentrano anche sulla revisione degli studi che riportano dati sull’incidenza e mortalità per cancro in corso di trattamento per questi farmaci come anti-diabete di tipo II e anti-obesità. L’uso di exenatide, liraglutide, dulaglutide, semaglutide e tirzepatide è associato a una riduzione dell'incidenza di tumori nei pazienti con sovrappeso/obesità e/o diabete (soprattutto carcinoma colorettale, carcinoma del fegato e delle vie biliari, carcinoma endometriale, carcinoma prostatico e melanoma). Sebbene l'ipotesi che l'uso di farmaci GLP-1 possa ridurre i tassi di uno o più tumori sia interessante, le evidenze attuali non sono sufficienti a sostenere l'uso di farmaci GLP-1 per ridurre i tassi di cancro in clinica.BibliografiaMannucci E, Dicembrini I. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and cancer risk: the good, the bad and the unknown. Nat Rev Clin Oncol. 2026 Yabut JM, Drucker DJ. Glucagon-like peptide-1 medicines and cancer. Nat Cancer. 2026 Feb;7(2):260-271. 

MASAI, un nome affascinante, ma per noi è l’acronimo di Mammography Screening with Artificial Intelligence trial, uno studio svedese sull’introduzione dell’Intelligenza Artificiale nel campo dello screening mammografico. Lo standard per lo screening mammografico (una procedura adottata per la sua capacità di ridurre la mortalità per cancro della mammella) è costituito anche dalla doppia lettura da parte di due differenti radiologi esperti. Può l’Intelligenza Artificiale migliorare la performance dello screening? È questo il quesito di fondo dello studio MASAI e di altri studi in giro per il mondo: l’AIMS trial in Norvegia, il BRAIx trial in Australia e l’EDITH trial nel Regno Unito. Questi sono studi che hanno come endpoint anche sensibilità, specificità e accuratezza diagnostica. L’endpoint primario del MASAI (disegnato come studio di non inferiorità) è l’incidenza di cancri-intervallo, cioè le neoplasie che insorgono tra un round e l’altro di screening: sono spesso rapidamente aggressivi e pongono a rischio la vita stessa della donna.Ed è su questo endpoint che viene riscontrata non solo la “non inferiorità” della procedura sperimentale (quella che include l’AI) ma anche un numero inferiore di casi: le Interval cancer rates erano 1,55 (95% CI 1,23–1,92) and 1,76 (1,42–2,15) ogni 1000 partecipanti, rispettivamente nel braccio sperimentale e nel braccio standard. (75 vs 89). Questo risultato si va ad aggiungere ad altri già noti e a favore dell’introduzione dell’Intelligenza Artificiale: riduzione del carico di lavoro di lettura del 44%, maggiori tassi di rilevamento del cancro, uguali tassi di falsi positivi.Le conclusioni degli autori sono che una procedura di screening mammografico in cui la lettura è supportata dall’Intelligenza Artificiale può migliorare la performance, riducendo anche i carichi di lavoro umano. Ma l’aspetto più importante sotto il profilo della clinical utility è costituito dalla maggiore sensibilità con pari specificità, ovvero più casi di cancro individuati (e con caratteristiche tali per cui l’intervento precoce può diventare risolutivo e meno casi di cancri-intervallo (aggressivi e potenzialmente letali).BibliografiaGommers J, et al. Interval cancer, sensitivity, and specificity comparing AI-supported mammography screening with standard double reading without AI in the MASAI study: a randomised, controlled, non-inferiority, single-blinded, population-based, screening-accuracy trial.  Lancet 2026; 407: 505–14

Dalla Cina arriva un interessante studio sul colangiocarcinoma intraepatico (in ordine di frequenza il secondo tumore primitivo del fegato dopo l’epatocarcinoma). Si tratta di un trial randomizzato di fase III dedicato a pazienti con colangiocarcinoma intraepatico operabile e vengono confrontate la chirurgia con intenti radicali upfront versus la chirurgia preceduta da una politerapia neoadiuvante. Quest’ultima include “un po’ di tutto”: polichemioterapia (gemcitabine e oxaliplatino), un agente anti PD-1 (toralimab) e un agente antiangiogenico (lenvatinib).Il razionale dell’associazione di chemioterapia e lenvatinib all’immunoterapia è molto forte: la chemioterapia espone i neoantigeni, l’agente antiangiogenico promuove l’infiltrazione linfocitaria e il gamma interferone e in effetti combinazioni simili hanno offerto buoni risultati nel setting della malattia metastatica/avanzata e come terapia di induzione della operabilità in casi inizialmente non resecabili. Questo studio è sicuramente positivo. Un totale di 178 pazienti è stato sottoposto a randomizzazione e nell’analisi a un follow-up mediano di 16,9 mesi, la Event Free Survival è stata significativamente più lunga nel gruppo neoadiuvante (18,0 mesi; intervallo di confidenza [IC] 95%, 13,8-27,6) rispetto al gruppo di controllo (8,7 mesi; IC 95%, 7,2-12,4). I motivi di successo del GOLP sono anche da vedere in due fattori.In primo luogo, sono stati selezionati pazienti con fattori di rischio per la recidiva (anche precoce) come tumore più esteso o multicentrico, linfonodi portali positivi o CA-19 elevato: questo ha permesso di individuare pazienti in cui il beneficio (se esiste, come in questo caso) è più facilmente intercettabile. Inoltre, tutto il percorso è avvenuto in centri specializzati di riferimento (vedi l’alto tasso di R0). Ovviamente, I risultati di questo studio dovranno essere fortemente considerati per il futuro, ma non possono essere estesi a una popolazione con un profilo di rischio inferiore.BibliografiaNeoadjuvant GOLP in Resectable High-Risk Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Guo-Ming Shi, et al. N Engl J Med 2026;394:983-995

Di p53 e tumori si parla da tanto tempo! Scoperto come antigene tumorale nel 1979 al Memorial Sloan Kettering, questo antigene venne subito denominato p53 per via del peso molecolare (53 kDa2). Nello stesso periodo fu dimostrato che questo antigene p53 era coinvolto nella cancerogenesi da SV40.3,4 e nel 1989 Vogelstein alla John Hopkins scoprì che il gene TP53 che codifica per la proteina p53 è frequentemente mutato nel cancro (per il vero si tratta della mutazione più frequentemente riscontrata).I pazienti con difetto ereditario di TP53 (sindrome di Li-Fraumeni) e gli animali da esperimento con p53-knockout sviluppano il cancro precocemente. Per quanto riguarda la sua funzione, p53 è un fattore di trascrizione. Regola l'espressione di centinaia di geni bersaglio per mantenere l'omeostasi cellulare e tissutale e per sopprimere la crescita tumorale attraverso varie pathways che includono la capacità di inibire la crescita cellulare, di indurre la morte cellulare in risposta allo stress e di mantenere l'integrità genomica e l'omeostasi metabolica.Il New England offre le sue pagine allo studio di Dumbrava, nonostante si tratti “solamente” di una fase 1 perché, per tante ragioni, in passato è stato sfruttato poco questo “bersaglio”. Rezatapopt (“first in class”) è un farmaco che si lega specificamente alla p53 con mutazione Y220C (francamente una delle tante mutazioni possibili) e stabilizza p53 nella sua conformazione wild-type, così restaurando la sua funzionalità.L’attività antitumorale è stata rilevata in differenti istotipi e gli autori ritengono così dimostrata almeno la capacità di restaurare la funzione del gene mutato.BibliografiaPhase 1 Study of Rezatapopt, a p53 Reactivator, in TP53 Y220C–Mutated Tumors. EE Dumbrava, et al. New Engl J Med 2026; 394:872-83. Restoring Function to a Variant of p53 in Solid Tumors. Xin Lu. New Engl J Med 2026; 394:922-925

Nel corpo umano ci sono decine di trilioni di microorganismi; non solo nei tessuti sani: anche nei tessuti tumorali! Lo studio prospettico e multi-istituzionale di Morad riguarda casi di glioma e di metastasi cerebrali.Con tecniche sosfisticate (incluso imaging spaziale ad alta risoluzione) vengono trovati lipolisaccaridi batterici all’interno delle cellule tumorali (sia gliomi, che metastasi) e delle cellule stromali viciniori. Alcune sequenze sono comuni a quelle del microbiota gastrointestinale dei singoli pazienti, aprendo la strada a studi traslazionali (vedi anche il numero 91 del 13 febbraio 2026 - Immunotarget).L’argomento è affrontato anche nell’articolo di Galeano Nino su Cancer Cell. I batteri tumorali sono sempre più oggetto di studio come modulatori della progressione del cancro e della resistenza alla terapia. Nell’articolo è descritto un meccanismo attraverso il quale batteri intratumorali extracellulari, ad esempio il Fusobacterium, modulano il comportamento delle cellule epiteliali tumorali. L'imaging spaziale e la transcrittomica spaziale unicellulare mostrano che questi batteri si localizzano prevalentemente all'interno delle nicchie tumorali, caratterizzate da una riduzione della densità cellulare, dell'attività trascrizionale e della proliferazione (dormancy?). In effetti, almeno In vitro, Fusobacterium nucleatum disturba i contatti epiteliali, inducendo arresto G0-G1 e quiescenza trascrizionale. Questi risultati collegano i batteri extracellulari alla quiescenza e alla chemioresistenza delle cellule tumorali, evidenziando come le interazioni microbi-tumori possano diventare bersagli terapeutici.BibliografiaG Morad, et al. Microbial signals in primary and metastatic brain tumors. Nat Med 2025; 31: 3675–3688 (2025). Galeano Nino et al. Tumor-infiltrating bacteria disrupt cancer epithelial cell interactions and induce cell-cycle arrest. Cancer Cell 2026; 4: 166–186. 

Non è finita: nel numero 84 (La prima linea che cambia) del 26 dicembre 2025 e nel numero 92 (Senza tregua) del 20 febbraio 2026 abbiamo già affrontato il problema della prima linea di trattamento per il carcinoma mammario metastatico HER2-positivo.Ma il quadro non è completo senza i risultati dello studio PATINA, ora pubblicati sul New England Journal of Medicine. Questa ricchezza di dati e risultati sulla situazione clinica considerata, riporta al centro il ruolo dell’Oncologo, che deve usare giudizio clinico nell’interpretare i risultati e poi condividere la scelta con la paziente.Nello studio PATINA oltre 500 pazienti (carcinoma mammario HER2-positivo e HR-positivo in fase metastatica) sono state randomizzate a ricevere o meno il palbociclib come mantenimento. A un follow-up mediano di 53,5 mesi, le pazienti del gruppo palbociclib mostravano una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga rispetto a quelle del gruppo con terapia standard (durata mediana 44,3 mesi vs. 29,1 mesi; rapporto di rischio per la progressione della malattia o la morte 0,75; p = 0,02). Gli eventi avversi di grado 3 e 4, prevalentemente dovuti alla neutropenia, si sono verificati rispettivamente nel 79,7% e nel 10,0% dei pazienti nel gruppo con palbociclib, rispetto al 30,6% e al 3,6% dei pazienti nel gruppo con terapia standard.Quindi, Nel studio PATINA di fase 3, l'aggiunta di palbociclib ad anti-HER2 e terapia endocrina ha prolungato la sopravvivenza senza progressione di oltre 1 anno in pazienti con cancro mammario avanzato HER2-positivo e recettore estrogenico positivo.BibliografiaTrastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. SM Tolaney, et al. N Engl J Med 2026; 394:551-562HER2CLIMB-05: A Phase III Study of Tucatinib Versus Placebo in Combination With Trastuzumab and Pertuzumab as First-Line Maintenance Therapy for HER21 Metastatic Breast Cancer. V Dieras, et al. J Clin Oncol 2025Palbociclib for Hormone-Receptor–Positive, HER2-Positive Advanced Breast Cancer. O Metzger, et al.  N Engl J Med 2026; 394:451-462

Per quanto riguarda carcinoma mammario HER2-positivo e trastuzumab deruxtecan le novità si succedono in maniera impressionante. È ora la volta della pubblicazione relativa al trial DESTINY-Breast 09 (sul New England Journal of Medicine dopo la presentazione in occasione di ASCO 2025 a Chicago). Gli Oncologi erano diventati molto confidenti con l’applicazione del regime “CLEOPATRA-like” (doppio blocco con trastuzumab e pertuzumab più taxano) come terapia di prima linea per il carcinoma mammario HER2-positivo in fase metastatica e forse nessuno si aspettava un risultato così favorevole con l’ADC Trastuzumab Deruxtecan (T-Dxd). T-Dxd comprende un anticorpo monoclonale, una immunoglobulina umanizzata G1, il trastuzumab, che mantiene l’azione di inibire l’omodimerizzazione di HER2, unito a un potente agente chemioterapico, un inibitore della topoisomerasi I, tramite un linker scindibile a base di tetrapeptidi. Nello studio di fase 3 DESTINY-Breast03, la monoterapia con trastuzumab deruxtecan ha migliorato gli esiti rispetto allo standard di cura (all'epoca), trastuzumab emtansina (T-DM1), nel carcinoma metastatico in seconda linea. I risultati dello studio DESTINY-Breast 09 - in prima linea - parlano chiaro: la Progression Free Survival mediana è stata di 40,7 mesi con T-Dxd più Pertuzumab e 26,9 mesi per il braccio di controllo (doppio blocco e Taxano). Le risposte sono state 85% e 78% rispettivamente (15% e 8% le risposte complete). Considerato che si trattava di una interim analysis, non resta che attendere la conferma di questo nuovo importante avanzamento con le analisi successive.BibliografiaTrastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. SM Tolaney, et al. N Engl J Med 2026; 394:551-562

Immunotarget è il nostro titolo in quanto lo studio MORPHEUS di immunoterapia neoadiuvante nel melanoma punta a valutare l’inibizione non solo dell’asse PD-1/PD-L1, ma anche di altri target immunitari. Il setting di studio è costituito dal melanoma in stadio III, nel quale lo studio NADINA (con nivolumab e ipilimumab) e lo studio SWOG-1801 (con pembrolizumab) hanno dimostrato la superiorità della neoadiuvante rispetto all’adiuvante postoperatoria. Nello trial di fase Ib/II denominato MORPHEUS vengono valutati anche nuovi farmaci per nuovi target: tobemstomig (un anticorpo monoclonale bispecifico anti-PD-1/anti-LAG-3), tiragolumab (un anticorpo monoclonale anti-TIGIT) in varie combinazioni con atezolizumab e ipilimumab.Ma è anche recentissima una serie di pubblicazioni che guarda all’impiego del trapianto del microbiota fecale. In particolare, nello studio TACITO, pazienti con metastasi da carcinoma renale che ricevono il trapianto di microbiota fecale da donatori che hanno ottenuto la risposta completa all’immunoterapia, mostrano benefici clinici notevoli (anche se ancora da approfondire). Risulta comunque aperta una nuova strada di per “centrare” l’immunotarget: quella di ricorrere alla capacità del microbiota di modulare la risposta immune.BibliografiaNeoadjuvant PD-1 and LAG-3-targeting bispecific antibody and other immune checkpoint inhibitor combinations in resectable melanoma: the randomized phase 1b/2 Morpheus-Melanoma trial. GV Long, et al. Nature Med 2026Fecal microbiota transplantation plus immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma: the phase 1 PERFORM trial. R Fernandes, et al. Nature Med 2026Fecal microbiota transplantation plus pembrolizumab and axitinib in metastatic renal cell carcinoma: the randomized phase 2 TACITO trial. S Porcari, et al. Nat Med 2026

Le neoplasie rappresentano una delle principali cause di morte a livello globale tra bambini e adolescenti. I progressi dell’oncologia hanno ridotto di molto la mortalità, ma la sopravvivenza rimane diseguale in diversi contesti socioeconomici. La sopravvivenza al cancro a 5 anni tra bambini e adolescenti supera l'80% nei paesi ad alto reddito, ma rimane sotto il 20% nei paesi a basso e medio reddito.Sono stati condotti molti studi in “Occidente” sulla sopravvivenza dei pazienti con neoplasie pediatriche (CONCORD, EUROCARE, SURVCAN); Xi Nin, del National Center for Pediatric Cancer Surveillance in Cina, da tempo studia l’impatto dei fattori socioeconomici sulla cura del cancro, soprattutto nel suo Paese. I dati che emergono dallo studio ora pubblicato su Lancet Oncology sono molto interessanti anche per considerazioni di carattere globale.L’indagine riguarda - infatti - numeri molto elevati (circa il 10% delle neoplasie pediatriche vengono diagnosticate in Cina) e in parte supera i problemi (anche nostri) per questo tipo di studi epidemiologici: copertura dei registri tumori, disponibilità dei dati.La rilevanza è data dal fatto che si può facilmente presumere che gli esiti, in questo campo dell’oncologia pediatrica, dipendono fortemente dalle possibilità di accesso alle cure e dalle qualità delle stesse. Le disparità socioeconomiche sono strettamente legate all'accesso diseguale all'assistenza sanitaria. Gli Autori concludono che la Cina ha raggiunto grandi progressi in oncologia pediatrica, ma le disuguaglianze persistono tra e all'interno delle regioni a diversi livelli di sviluppo socioeconomico e persistono nonostante la migrazione verso i luoghi di cura di riferimento.BibliografiaSocioeconomic inequalities in cancer survival and access to health care among children and adolescents in China, 2018–24: a prospective nationwide cohort study. Xin Ni, et al. The Lancet 2025Socioeconomic inequalities in cancer incidence and access to health services among children and adolescents in China: a cross-sectional study. Xin Nin, et al. Lancet 2022; 400: 1020–32

Le pazienti con cancro dell'endometrio a rischio alto e intermedio rappresentano un gruppo molto eterogeneo con prognosi e responsività assai differente nei confronti delle varie opzioni terapeutiche. Diventa quindi fondamentale la stratificazione del rischio sulla base di fattori clinici e patologici, tra cui età, istologia, grado tumorale, stadio e presenza di invasione linfovascolare. Nel 2016, al momento della progettazione del trial PORTEC-4, ora pubblicato su Lancet Oncology, la brachiterapia vaginale era il trattamento standard adiuvante per i pazienti con carcinoma endometriale a rischio alto-intermedio.   Il lavoro del Cancer Genome Atlas (TCGA) sul cancro endometriale ha portato alla scoperta dell’esistenza di quattro distinti sottogruppi molecolari, con prognosi assai differente.Oltre ai sottogruppi molecolari, sono stati identificati altri fattori prognostici chiave nel cancro endometriale in fase iniziale. La sovraespressione della molecola di adesione della cellula L1 è stata associata a un rischio di ricaduta più elevato e a una prognosi scadente. La quantificazione della LVSI ha rivelato che questo è un predittore statisticamente significativo e forte per la ricaduta pelvica e a distanza.Oltre ai quattro sottogruppi molecolari, la TCGA ha anche riportato una frequenza insolitamente alta di mutazioni dell'esone 3 di CTNNB1 nel gruppo a numero di copie basso. Pertanto, è stato suggerito che le mutazioni dell'esone 3 di CTNNB1 potessero agire come un fattore determinante, caratterizzando un sottoinsieme più aggressivo di cancro endometriale di basso grado senza profilo molecolare specifico. Infine, un'analisi completa dei dati della biobanca degli studi PORTEC-1 e PORTEC-2 ha portato allo sviluppo di un nuovo profilo di rischio molecolare integrato che distingue tra profili favorevoli, intermedi e sfavorevoli nei pazienti con cancro endometriale ad alto rischio intermedio, ciascuno con un diverso rischio di recidiva.Questa stratificazione del rischio è stata alla base dello studio PORTEC-4a e offre potenzialità per strategie di trattamento più individualizzate nei pazienti con cancro endometriale ad alto rischio intermedio. PORTEC-4a è il primo studio randomizzato al mondo a indagare se un profilo integrato molecolare possa essere implementato in sicurezza nel processo decisionale clinico sul trattamento adiuvante nel cancro dell'endometrio ad alto rischio intermedio. Nel braccio del profilo molecolare dello studio, le pazienti hanno ricevuto un trattamento adiuvante basato sul loro profilo integrato molecolare: osservazione in caso di profilo favorevole; brachiterapia con profilo intermedio; e radioterapia pelvica a fascio esterno in caso di profilo sfavorevole.BibliografiaMolecular profile-based adjuvant treatment for women with high-intermediate risk endometrial cancer (PORTEC-4a): results of a randomised, open-label, phase 3, multicentre, non-inferiority trial. ASVM van den Heerik, et al. Lancet Oncol 2026; 27;23-35

La chemioterapia è risultata fondamentale - soprattutto in passato - persino per le neoplasie “piùChemioresistenti” o meglio “parzialmente chemiosensibili”, come il carcinoma polmonare non apiccole cellule (NSCLC). Oggi, profilazione genomica, agenti mirati, e strategie basate sullaconoscenza dei meccanismi di resistenza stanno rimodellando la cura del NSCLC con mutazioni diEGFR. L'EGFR è stato clonato per la prima volta più di 40 anni fa, e i primi studi con Inibitorireversibili di EGFR–tirosina chinasi (EGFR-TKI), gefitinib ed erlotinib, hanno mostrato unamodesta efficacia nei pazienti almeno in pazienti non selezionati. Lo sviluppo degli EGFR-TKI diterza generazione (osimertinib tra tutti) ha cambiato profondamente lo scenario. Basti ricordare la sperimentazione FLAURA, in cui il vantaggio di osimertinib è in termini di PFS e OS.È ora venuto il tempo di recuperare un ruolo per la chemioterapia anche nel NSCLC EGFRmutato. Lo dimostrano i due studi recentemente pubblicati sul New Engl J Med, rispettivamente diFang e Janne. Infatti, nel trial randomizzato FLAURA-2, con l’aggiunta della chemioterapiaall’osimertinib, PFS e OS sono significativamente migliorate con la combinazione. Inoltre, per ipazienti in progressione (e quindi resistenti a osimertinib), sacituzumab tirumotecan (sac-TMT),un ADC (pur sempre un chemioterapico!) raddoppia la PFS rispetto alla chemioterapiatradizionale.Certamente, il “recupero” della chemioterapia per questi pazienti deve essere valutato caso percaso, in quanto - insieme alla dimostrata efficacia - possono riaffiorare i problemi classici di tossicità della chemioterapia stessa.BibliografiaSacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI–Resistant, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. W Fang, et al. N Engl J Med 2026;394:13-26Survival with Osimertinib plus Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC.PA Jänne, et al. N Engl J Med 2026;394:27-38Navigating the Evolving Landscape of EGFR-Mutated NSCLC. RS Herbst. N Engl J Med 2026; 394: 87-91

Sul sito dell’AIOM troviamo ora l’edizione 2025 de “I NUMERI DEL CANCRO IN ITALIA”. È stata presentata e pubblicata a dicembre 2025 ed è il frutto (ormai tradizionale) dell’AIOM e dell’AIRTUM (associazione Registri Tumori). La pubblicazione (disponibile in versione per professionisti e in versione per pubblico generale) è scaricabile in formato PDF ed è - come di consueto - ricca di informazioni preziose. Nella prefazione del Ministro Orazio Schillaci viene sottolineato come i dati mostrino alcuni progressi significativi: “il tasso di mortalità oncologica in Italia è inferiore a quello della media dell’Unione Europea e la sopravvivenza a 5 anni per i tumori della mammella, del colon-retto e del polmone è superiore alla media eu­ropea e in miglioramento.” Certamente permangono problemi e soprattutto i dati pubblicati ci mostrano come la copertura degli screening programmati sia ancora insufficiente e come persista l’elevata mobilità sanitaria regionale per interventi chirurgici per tumore. Per quanto riguarda il nostro Paese la sima dell’incidenza è tra i 360.000 e i 390.000 casi/anno (misure di prevenzione e riduzione demografica producono la stabilità del dato) con dati incoraggianti per mortalità e sopravvivenza. La pubblicazione include - oltre ai tradizionali capitoli sulle singole neoplasie - anche una sezione su Etica e Diritti (di particolare attualità anche le problematiche di fine vita), e una sezione sull’organizzazione assistenziale (con interessanti riflessioni sulla tossicità finanziaria).BibliografiaI Numeri del Cancro in Italia. 2025. https://www.aiom.it/i-numeri-del-cancro-in-italia/

BRAVE, cioè “coraggioso”. Pier Franco Conte ancora una volta ha portato a termine un trial clinico multicentrico assai impegnativo per concezione e svolgimento: questa volta ha riguardato la immunoterapia adiuvante postoperatoria con avelumab in pazienti con tumore mammario triplo negativo (TNBC) in fase non metastatica.Lo studio di fase III A-BRAVE non ha raggiunto il suo obiettivo primario: l’HR di 0,81 per Disease Free Survival con avelumab rispetto al controllo per i pazienti con TNBC ad alto rischio di ricaduta non è risultata statisticamente significativa, con risultati coerenti nella popolazione ITT e nelle pazienti con iRD dopo chemioterapia neoadiuvante (endpoint co-primari).Non è difficile però osservare segnali molto interessanti che derivano dall’analisi dei risultati di questo studio e finiscono con il rafforzare l’approccio immunoterapico al TNBC, quale già adottato nella pratica clinica usuale con la terapia perioperatoria a base di pembrolizumab (associato a chemioterapia in fase neoadiuvante): vedi a tal proposito il numero 30 di questa rubrica (OS Benefit del 13 dicembre 2024). Particolarmente suggestivo il vantaggio in sopravvivenza: avelumab potrebbe ridurre il rischio di morte in queste pazienti con prognosi sfavorevole e il risultato richiede quanto meno conferma in studi più ampi.BibliografiaPF Conte, et al. A-BRAVE trial: a phase III randomized trial with anti-PD-L1 avelumab in high-risk triple-negative early breast cancer patients. Ann Oncol 2025; 36: 492-150

L’avvento dell’immunoterapia nella terapia neoadiuvante del carcinoma mammario triplo negativo in fase “early” ha comportato vantaggi importanti in Risposte Patologiche Complete e indicatori di sopravvivenza (Invasive Disease Free Survival e Overall Survival); si veda anche il numero 8 del 12 luglio 2024 (tre volte negativo) e il numero 30 del 13 dicembre 2024 (OS benefit). Nello studio KEYNOTE 522 il “backbone” chemioterapico era costituito da una sequenza di carboplatino paclitaxel e poi doxorubicina/epidoxorubicina ed è questo lo schema obbligatoriamente da adottare in associazione all’immunoterapia, pur nella consapevolezza di alcuni problemi aperti, soprattutto in merito all’utilità di antracicline e platino in questi casi.Una serie di studi (veramente molti!) affronta il problema del valore del Carboplatino in fase neoadiuvante quando non può o non deve essere usata l’immunoterapia: controindicazioni, stadi molto precoci a rischio basso, ecc. I risultati dei trials sembrano tutti indicare un ruolo del platino quando si impiega la sola chemioterapia neoadiuvante. Due trials (RB 1501 e CITRINE) sono stati presentati a San Antonio nel 2025 e uno (Gupta et al.) era stato presentato sempre a San Antonio qualche anno fa e viene ora pubblicato sul J Clin Oncol.BibliografiaAddition of Carboplatin to Sequential Taxane-Anthracycline Neoadjuvant Chemotherapy in Triple-Negative Breast Cancer: A Phase III Randomized Controlled Trial. Gupta S, et al. J Clin Oncol 2026;  44, 9-19; Adjuvant Epirubicin Plus Cyclophosphamide Followed by Taxanes With or Without Carboplatin in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer (RJBC 1501): A Randomized Phase III Trial. Xiaosong Chen, et al. J Clin Oncol 2025;Effect of adjuvant carboplatin intensified chemotherapy versus standard chemotherapy on survival in women with high-risk early-stage triple-negative breast cancer (CITRINE): a phase 3 randomized trial. Jun-Jie Li, et al. SABCS 2025; Pooled analysis of the BrighTNess, CALGB 40603 (Alliance), and GeparSixto clinical trials identifies the impact of neoadjuvant carboplatin on pCR and survival in early-stage triple-negative breast cancer. Felsheim BM, et al. 

Per anni ci siamo abituati a impiegare lo schema del CLEOPATRA nella prima linea metastatica del carcinoma mammario HER2-positivo: e con quale soddisfazione! Vantaggio in sopravvivenza con sopravvivenza mediana e quota di lungo sopravviventi mai visti primi. Il 2025 (dopo oltre dieci anni di esperienza) sarà ricordato come l’anno delle nuove proposte: anticorpi monoclonali coniugati e nuovi agenti anti-HER2 si affacciano alla ribalta con risultati molto interessanti. I risultati del trial HER2climb-05 sono stati pubblicati sul Journal of Clinical Oncology e affrontano il problema del superamento del CLEOPATRA con il potenziamento della fase di mantenimento (basata sul doppio blocco con trastuzumab e pertuzumab. Quasi 700 pazienti dopo 4-6 cicli di taxano e doppio blocco sono state randomizzate al tucatinib o al placebo sino a progressione e l’endpoint primario (Progression Free Survival) è stato centrato in pieno (25 verso 16 mesi di PFS mediana a favore del Tucatinib; HR 0.64). Il vantaggio è presente sia per le pazienti HR+, che per le pazienti HR- (le quali - a differenza che nello studio CLEOPATRA - potevano ricevere ormonoterapia di mantenimento). Si tratta della prima pubblicazione riguardante questo trial e si possono solo ipotizzare per ora alcune conclusioni: verosimilmente il vantaggio si rifletterà anche sulla Sopravvivenza Globale; probabilmente l’impatto è maggiore sulla progressione a livello cerebrale; l’ormonoterapia è probabilmente molto rilevante come terapia di mantenimento insieme a doppio blocco e tucatinib.BibliografiaHER2CLIMB-05: A Phase 3 Study of Tucatinib Versus Placebo in Combination with Trastuzumab and Pertuzumab as First-line Maintenance Therapy for HER2+ Metastatic Breast Cancer. Dieras V et al. J Clin Oncol 2025

Il mieloma multiplo è caratterizzato da un lungo percorso di malattia con l’applicazione di più linee di trattamento in successione. L’evoluzione della prima linea di trattamento (con l’impiego contemporaneo di più farmaci attivi) rende problematiche le scelte concernenti le linee successive alla prima, che debbono tenere conto delle caratteristiche della malattia, del profilo del paziente, dei farmaci impiegati in precedenza nei confronti dei quali può essersi sviluppata una resistenza relativa o assoluta.Nei due studi presi in considerazione per questo numero di “Check the News”, entrambi pubblicati sul New England Journal of Medicine, un anticorpo monoclonale bispecifico - il Teclistamab - viene associato al Daratumumab (nel MajesTEC-3 trial) e al Talquetamab (nello studio del gruppo RedirecTT-1). Il Teclistamab è un anticorpo bispecifico con due target: CD3 sulla superficie delle cellule T e BCMA (antigene di maturazione delle cellule B presente sulle cellule di mieloma e sulle cellule B); il Talquetamab è un altro anticorpo bispecifico anti-GPRC5D (G proetin-coupled receptor family C group 5 member D). Le combinazioni di anticorpi monoclonali offrono risultati molto favorevoli in gruppi di pazienti con malattia resistente e anche nei casi infrequenti di vera localizzazione extra-midollare.BibliografiaCosta  LJ, et al. Teclistamab plus Daratumumab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. New Engl J Med 2025Kumar S, et al. Dual Targeting of Extramedullary Myeloma with Talquetamab and Teclistamab. New Engl J Med 2025

Non si può fare a meno di parlare di Intelligenza Artificiale, in particolare in Oncologia! Il 14novembre 2025 si è tenuto a Milano il primo Grandangolo dedicato a oncologia ed ematologia conla direzione di Armando Santoro. Sarà il primo di una lunga serie perché sulle maggiori rivistescientifiche vengono spesso riportati risultati concernenti applicazioni specifiche dell’IntelligenzaArtificiale riguardanti l’Oncologia. L’articolo di Kann su Cancer Cell può rappresentare una buonaintroduzione allo stato dell’arte.Alcune applicazioni sono persino prevedibili, soprattutto quelle che riguardano il riconoscimento di immagini (radiologiche o istopatologiche); altre sembrano già oggi di grande utilità per l’organizzazione pratica del lavoro: ad esempio, report di colloqui, consulti, esami e diari clinici. Particolarmente intriganti sembrano gli sviluppi che riguardano il processo decisionale ed il coinvolgimento del paziente (shared decision making). Per lavorare su e con AI in medicina una segnalazione d’obbligo è quella per la nostra piattaforma I AM, ricca di contenuti e informazioni utili.BibliografiaKann BH, et al. Artificial intelligence for clinical oncology. Cancer Cell 2025.

Negli ultimi decenni si è assistito a straordinari avanzamenti in tema di diagnosi e terapia dei tumori, con miglioramenti sostanziali nei tassi di guarigione e nella sopravvivenza anche in casi di malattia avanzata. Ciò nonostante - a livello globale, in ogni area geografica - i pazienti oncologici, le loro famiglie ed i loro caregivers manifestano spesso insoddisfazione per i percorsi ed i luoghi di cura, per lo più legati ad una percezione di lontananza del sistema, di disumanizzazione dei rapporti.Questi problemi - senz’altro ben conosciuti dagli oncologi, che hanno anche inserito nei protocolli e nei piani di cura modalità che tendono a favorire l’umanizzazione della cura (psiconcologia, PROMS, PREMS, ecc) - possono ora acuirsi anziché risolversi a causa delle note criticità (carenza di personale, costi elevati, sostenibilità economica da parte dei sistemi).In Oncologia non tutto cambia come vorremmo: e questo paper invita a proseguire sulla strada per cui l’innovazione deve essere accompagnata da una sempre maggiore attenzione per l’umanizzazione dei percorsi di cura.BibliografiaRodin G, et al. The human crisis in cancer: a Lancet Oncology Commission. Lancet Oncology 2025. Lancet Oncology 2025.

Come stanno andando i “master trials”, cioè a dire i trials basati su biomarcatori e soprattutto quelli definiti “basket” (reclutamento di tutti i pazienti indipendentemente dall’istologia e sulla base di una data alterazione genica) e quelli definiti “umbrella” (reclutamento dei pazienti con una data patologia e assegnazione del trattamento target sulla base delle alterazioni geniche riscontrate)? L’articolo di Nikanjan ci aiuta a fare il punto. In realtà, dopo i primi successi legati alla definizione di terapia agnostiche (per le quali il basket trial è la naturale base di sviluppo) sembra esserci stato un po’ di rallentamento: non certo nell’evoluzione della medicina di precisione, piuttosto nella utilizzazione di questi modelli di studio. Il ROME Trial (vedi il nostro numero 76 del 31 ottobre) ripropone un modello completamente innovativo basato sostanzialmente su una visione “mutazionale”. Ma continuano a prevalere gli studi - pur sempre ispirati alla medicina di precisione - in cui una, una volta individuato il potenziale biomarcatore, i pazienti positivi per esso vengono reclutati in grandi trial randomizzati di fase III. (vedi ad esempio gli studi presentati al recente congresso ESMO nel nostro numero 77, Un salto a Berlino del 7 novembre).BibliografiaNovel clinical trial designs emerging from the molecular reclassification of cancer. M Nikanjan, et al.  CA Cancer J Clin  2025;75:243–267The next generation of evidence-based medicine. V Subbiah. Nature Med 2023; 29: 49-58

Il titolo riguarda una “confutazione”: non è un pamphlet, ma un rilevante articolo pubblicato su Journal Clinical Oncology (Comments and Controversies) da Michelino De Laurentiis. Nel numero 51 del 9 maggio 2025 (Fuori dal Coro) di questa rubrica ci eravamo interessati della problematica relativa all’utilizzo degli inibitori di ciclina in fase adiuvante per il carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo, soprattutto considerando le conclusioni di una pubblicazione molto critica del gruppo di Ian Tannock (“we do not recommend”).La critica proviene da una fonte autorevole e non ci si può sottrarre al dibattito: ma De Laurentiis non porta semplicemente opinioni, bensì un’accurata analisi dei dati: un’analisi che si conferma nella pratica clinica quotidiana (tra l’altro dopo che questa è stata raccomandata in tutte le principali Linee Guida: ESMO, AIO; ASCO, NCCN). Nel numero 77 della nostra rubrica (Un salto a Berlino) abbiamo anche segnalato la presentazione di dati aggiornati dei due studi di riferimento (monarchE e NATALEE).BibliografiaDe Laurentiis M, et al. In Defense of Adjuvant CDK4/6 Inhibitors in Early Breast Cancer. J Clin Oncol 2025;Tannock IF, et al. Why We Do Not Recommend That Women With Breast Cancer Receive Adjuvant Treatment With a CDK4/6 Inhibitor. J Clin Oncol 2025

Se proviamo a sollevare lo sguardo per una visione “globale” ci accorgiamo facilmente che le cose non vanno particolarmente bene per il controllo del cancro. A tal proposito, su Lancet Oncology è stato pubblicato uno studio realizzato dal Cancer Survival Group della School of Hygiene & Tropical Medicine di Londra. I tumori della mammella, della cervice e dell'ovaio sono un importante problema di salute pubblica in tutto il mondo e il progetto VENUSCANCER fornisce il primo quadro globale dei modelli di cura per questi  tumori.I risultati offrono dati e prove importanti provenienti dalla Real Life a sostegno dell'opportunità di iniziative globali sul controllo del cancro, come la Global Breast Cancer Initiative dell'OMS e la Cervical Cance Elimination Initiative.275.792 (!) cartelle cliniche anonime di donne con diagnosi di cancro al seno, alla cervice uterina o all’ovaio hanno rappresentato la base per il lavoro di VENUSCANCER. Nei Paesi a elevato reddito, i tumori linfonodi negativi in stadio iniziale comprendevano oltre il 40% dei tumori della mammella e del collo dell'utero, ma meno del 20% dei tumori ovarici. Al contrario, nei Paesi a medio e basso reddito, queste proporzioni erano generalmente inferiori al 20% per tutti e tre i tumori. Sebbene il trattamento coerente con le linee guida (e quindi capace di eradicare il tumore in fase non metastatica) sia diventato più accessibile per le donne con diagnosi di tumori in stadio iniziale nei Paesi a reddito medio-basso, l’applicazione delle Linee Guida stesse è eterogenea e soprattutto la percentuale di queste donne con diagnosi precoce rimane troppo bassa. Inoltre - in tema di applicazione (o mancata applicazione) delle Linee Guida - il tempo mediano tra la diagnosi e il trattamento per i tumori in stadio iniziale è stato inferiore a 1 mese in diversi Paesi a elevato reddito, ma fino a 4 mesi per il cancro mammario e il cancro cervicale nei Paesi a basso reddito. Altro elemento di preoccupazione: le donne anziane (di età compresa tra 70 e 99 anni) avevano minori probabilità di ricevere un trattamento iniziale coerente con le linee guida cliniche rispetto alle donne di età compresa tra 50 e 69 anni, indipendentemente dal Paese.BibliografiaAlemanni C, et al. Global variation in patterns of care and time to initial treatment for breast, cervical, and ovarian cancer from 2015 to 2018 (VENUSCANCER): a secondary analysis of individual records for 275 792 women from 103 population-based cancer registries in 39 countries and territories. Lancet Oncology 2025

Si è tenuto a Berlino il convegno annuale della European Society of Medical Oncology (ESMO), ancora una volta con grande successo per la rilevanza dei risultati presentati e la numerosità dei partecipanti (oncologi da ogni angolo del mondo!). Con la nostra rubrica Check the News ci siamo orientati a parlare di studi pubblicati in via definitiva sulle più importanti riviste scientifiche, evitando il report congressuale. Ma accade sempre più frequentemente che i grandi lavori presentati ai Congressi maggiori (ASCO, ESMO, San Antonio, ecc) vengano pubblicati in contemporanea su riviste importantissime. Ognuno di questi lavori merita un approfondimento e verranno ripresi nei prossimi numeri: nel frattempo possiamo orientarci sulle novità “practice changing” esplorando i siti dell’ESMO Congress e delle riviste che hanno pubblicato i “concomitant papers”.https://www.esmo.org/meeting-calendar/esmo-congress-2025/programme https://www.nejm.org/ https://www.thelancet.com/ https://www.annalsofoncology.org/ https://www.annalsofoncology.org/concomitant

Già nel numero 20 della nostra rubrica Check the News parlavamo del ROME trial, che era stato presentato alla Presidential Session di ESMO 2024 a Barcellona. Ora abbiamo la pubblicazione definitiva su Nature Medicine. Senz’altro uno studio che si lascia alle spalle il vecchio percorso “lineare” di sviluppo delle terapie farmacologiche (fasi 1, fasi 2 e fasi 3) e rientra a pieno titolo nel novero dei cosiddetti MASTER TRIALS (BASKET, UMBRELLA, PLATFORM, ecc) sostanzialmente basati sui biomarcatori.E questo accade sfruttando anche la randomizzazione tra terapie convenzionali e terapie targeted. L’organizzazione è stata impressionante e ha coinvolto molti dei più importanti centri italiani.Ma Paolo Marchetti e i suoi collaboratori non sono stati frenati dalle difficoltà di reclutamento, di effettuazione di profilazione genomica estesa, di discussione per ogni caso con queto organismo, il Molecular Tumor Board, che sta diventando sempre più importante nei sistemi sanitari.Tra novembre 2020 e agosto 2023, oltre 1700 pazienti sono stati sottoposti a screening, circa 900 sono stati valutati dal molecular tumor board e 400 sono stati randomizzati a TT (tailored treatment) o terapia standard.I risultati sono favorevoli (risposte nel 17,5% contro il 10%) ma quel che più importa è l’indicazione di una nuova direzione per i trials clinici del futuro.BibliografiaMarchetti P, et al. Genomically matched therapy in advanced solid tumors: the randomized phase 2 ROME trial. Nat Med 2025.

La nostra rubrica si è già occupata di mieloma (vedi l’episodio 17: Algoritmi super complessi e l’episodio 57: Residuato di valore).Effettivamente il panorama del percorso terapeutico del paziente con mieloma si sta facendo sempre più complesso (e affascinante) grazie alla introduzione di tante innovazioni tecnologiche; non solo: anche per la necessità di affrontare con opzioni differenti le situazioni cliniche molto eterogenee davanti alle quali il clinico si viene a trovare: situazioni legate non solo alle differenti caratteristiche della malattia, ma anche alle condizioni del paziente (che lo rendono più o meno adatto ad alcuni piuttosto che ad altri regimi terapeutici.Nello studio del gruppo cooperativo francofono pubblicato da Manier su Lancet Oncology viene dimostrata l’efficacia di un regime con dosaggio totale di desametazone assai ridotto (solo due cicli) e quindi con la possibilità di ridurre gli effetti collaterali legati ai cortisonici.L’attenzione particolare nei confronti dei pazienti fragili con mieloma si è affermata sin dalla pubblicazione del fragility score dell'International Myeloma Working Group (IMWG) nel 2015: da allora molti studi randomizzati sono stati dedicati specificamente a pazienti con fragilità.Lo studio IFM2017-03 è il primo studio randomizzato di fase 3 focalizzato specificamente su pazienti anziani (età mediana di circa 80 anni) con fragilità e mieloma multiplo di nuova diagnosi. Lo studio mostra la superiorità di una strategia di risparmio del desametasone con lenalidomide più daratumumab rispetto a lenalidomide più desametasone, con una notevole sopravvivenza libera da progressione mediana per questa popolazione con fragilità PFS di 53 versus 22 mesi!).BibliografiaManier S, et al. Safety and efficacy of a dexamethasone-sparing regimen with daratumumab and lenalidomide in patients with frailty and newly diagnosed multiple myeloma (IFM2017-03): a phase 3, open-label, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet Oncology 2025; 26:1323-1333.

Molti anni di studio e molti trials randomizzati di qualità ci portano alla definizione di nuovi standard per il carcinoma gastrico operabile e localmente avanzato (finalmente associato costantemente negli studi al carcinoma della giunzione gastro-esofagea). Nel tempo molti fatti sono stati accertati. Proviamo ad elencarli:Superiorità della chemioterapia perioperatoria rispetto alla sola preoperatoria o alla sola postoperatoriaSuperiorità dei regimi includenti il docetaxel (FLOT) rispetto alle sole doppiette di platino e fluoropirimidinaScarsa efficacia della radioterapia postoperatoriaScarsa efficacia dell’immunoterapia esclusivamente postoperatoria. Con il nostro n.58 di Check the News (In vetta) avevamo segnalato i risultati favorevoli dell’aggiunta del durvalumab perioperatorio e ora anche secondo l’opinione dell’editorialista del J Clin Oncol, David Ilson, i risultati del KN-585 - ancorché formalmente negativi - sostengono questa strategia.In effetti, i numeri della analisi finale del trial KN-585 depongono a favore del pembrolizumab (in termini di risposte patologiche, Event Free Survival e persino Sopravvivenza) anche se non viene raggiunta la significatività statistica (forse per l’utilizzo di un regime chemioterapico subottimale; forse per qualche difetto metodologico nel disegno del trial).BibliografiaShitara K, et al. Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy as Perioperative Therapy in Locally Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: Final Analysis of the Randomized, Phase III KEYNOTE-585 Study. J Clin Oncol 2025Ilson DH. KEYNOTE-585 Fails While Matterhorn Succeeds in Gastric Cancer: What Lessons Can We Learn? J Clin Oncol 2025

I sopravvissuti al cancro infantile e adolescenziale corrono un rischio maggiore di complicanze di salute a lungo termine (ad esempio per quanto riguarda gli effetti collaterali dei trattamenti adottati) e maggiori problemi psicologici e sociali. Un aspetto particolare, inoltre, è quello della difficoltà nel “passaggio di consegne” dall’ospedale pediatrico ai servizi sanitari per l’adulto.Il problema è ben presente a chi si occupa di Oncologia Pediatrica ed effettivamente campagne e progetti si sono moltiplicati presso le varie istituzioni pediatriche di maggiore importanza.Lo European Network of Youth Cancer Survivors nel paper pubblicato su Lancet Oncology ha voluto affrontare il problema guardando alla possibilità di redigere Linee Guida basate sull’evidenza scientifica.Anche dalla semplice lettura degli statementes emerge come molte aree di intervento siano sprovviste di evidenze scientifiche e quindi è indubbio che la ricerca debba farsi attiva anche in questo settore: cioè a dire non limitarsi all’effetto immediato delle cure, ma guardare agli effetti a lungo termine e alle modalità giuste per mitigare le difficoltà di transizione.Tre conclusioni sono da sottolineare: la necessità di individuare figure professionali dedicate (“coordinatori della transizione”), la necessità di redigere dei piani specifici (aspetti generali ed individuali) da condividere con i curanti dell’età adulta, la necessità di programmi di formazione continua che coinvolgano non solo professionisti, ma anche pazienti, familiari e care-givers. Insomma, il paper dello European Network of Youth Cancer Survivors, pur con i limiti di evidenze disponibili, rappresenta un passo fondamentale per migliorare la qualità della vita di questa popolazione vulnerabile, affrontando le specifiche esigenze di transizione sanitaria.BibliografiaWams J, et al.Health-care transitions for young people living beyond childhood and adolescent care: recommendations from the EU-CAYAS-NET consortium. Lancet Oncol 2025; 26: E525-E535

L’11 luglio ci eravamo occupati dell’impatto favorevole dell’attività fisica strutturata sulla prognosi del carcinoma colorettale operato. Ed è ora la volta di un altro studio positivo che non riguarda specifici farmaci antitumorali. Infatti, un gruppo guidato dal Karolinska di Stoccolma, ha pubblicato i risultati di un trial randomizzato in cui pazienti operati per carcinoma colorettale (staio I, II e III) sono stati randomizzati ad aspirina (160 mg) oppure placebo.Era nota l’attività “chemiopreventiva” di aspirina, particolarmente proprio per quanto riguarda i tumori del grosso intestino. I risultati di studi randomizzati precedenti offrivano risultati discordanti e controversi. La pathway di PI3KCA presenta mutazioni in circa un terzo dei casi di tumore colorettale e l’ipotesi dello studio è che l’effetto favorevole dell’aspirina possa emergere solo nei casi con mutazione. Il risultato favorevole è “centrato” dal trial (ALASCCA): l’aspirina ha determinato una riduzione del rischio di recidiva tra i pazienti con mutazioni hotspot di PI3KCA in esone 9 e 20 (ma l’effetto sembra analogo anche nel caso di alterazioni geniche diverse della pathway). L’HR per il tasso di recidive è molto buono (circa 0,50); il beneficio assoluto è limitato (7% con aspirina e 14% con placebo) essendo stati arruolati pazienti anche a basso rischio. Molto importante anche il rilevamento delle tossicità (16,8% di eventi avversi seri con aspirina 11,6% con placebo). BibliografiaMartling A, et al. Low-Dose Aspirin for PI3K-Altered Localized Colorectal Cancer. N Engl J Med 2025;393:1051-1064

Lo screening rappresenta tuttora il più potente mezzo per ridurre la mortalità di alcune neoplasie: carcinoma mammario, carcinoma colorettale e carcinoma della cervice uterina. Non è inutile ricordare che studi e applicazioni pratiche sono in corso per carcinoma della prostata e carcinoma polmonare. E per il carcinoma del pancreas?Questa neoplasia continua a mostrare un elevato tasso di mortalità: la sopravvivenza a 5 anni rimane bassa, solo del 13% e questo accade principalmente perché la maggior parte dei tumori del pancreas viene diagnosticata in fase localmente avanzata (circa il 30%) o metastatica (circa il 50%). Per la piccola percentuale di tumori del pancreas diagnosticati in stadi localizzati si osserva un miglioramento della sopravvivenza a 5 anni, probabilmente grazie all’integrazione di terapie locali e sistemiche. Pertanto, l'individuazione del cancro al pancreas nella fase iniziale sembra fondamentale per ridurre la mortalità di questa malattia.Alcune società scientifiche raccomandano l’esecuzione di test di screening (sostanzialmente ecotomografia) almeno in soggetti ad alto rischio (BRCA e carcinoma pancreatico familiare) sulla base di studi che dimostrano solo la possibilità di intercettare poche decine di casi positivi su migliaia di esami eseguiti: una “resa” troppo scarsa, soprattutto per esportare lo screening su scala di popolazione generale. Per ottenere il massimo beneficio infatti, i test di screening devono essere convenienti, facilmente disponibili e di basso impatto per l'individuo. Lo studio di Lingdi Yin sta nel filone del tentativo di utilizzare biomarcatori poco invasivi e dimostrare che i benefici di questo tipo di  superano i rischi anche per il carcinoma del pancreas. Gli autori utilizzano la “Fragmentomics” (ricerca e studio di frammenti di DNA circolante) e riportano sensibilità comprese tra il 91% e il 97% e specificità comprese dal 93% al 95% (oltre 1100 i partecipanti allo studio).Sebbene questi risultati rappresentino un primo passo entusiasmante, è necessario molto lavoro aggiuntivo prima di diffondere applicazioni cliniche di questi test.BibliografiaLingdi Yin, et al. Development and Validation of a Cell-Free DNA Fragmentomics–Based Model for Early Detection of Pancreatic Cancer. J Clin Oncol 2025; 43JM Genkinger & AP Klein. Why Is Earlier Detection, the Key to Reducing Pancreatic Cancer, So Challenging Despite Technological Advances? J Clin Oncol 2025; 43

TERT è l'acronimo per Telomerase Reverse Transcriptase (trascrittasi inversa della telomerasi) ed è una subunità catalitica dell'enzima telomerasi.La telomerasi allunga i telomeri nei filamenti di DNA, aggiungendo sequenza nucleotidica TTAGGG all’estremità dei telomeri e consentendo così alle cellule senescenti che altrimenti diventerebbero postmitotiche e subirebbero apoptosi, di superare il limite di Hayflick (che stabilisce che le cellule umane possono dividersi un numero limitato di volte) e diventare potenzialmente immortali. L'espressione della telomerasi svolge un ruolo nella senescenza cellulare, poiché è normalmente repressa nelle cellule somatiche postnatali, con conseguente progressivo accorciamento dei telomeri. TERT può essere disregolata da oncogeni e antioncogeni (MYC, HIF, p53, ecc) o eventi epigenetici; la sovraespressione può essere coinvolta nella cancerogenesi, nella progressione tumorale.Le mutazioni del promotore di TERT sono considerate un biomarcatore almeno per il meningioma (tanto da essere incorporate nella classificazione WHO 2021).Due studi pubblicati su Lancet Oncology approfondiscono la tematica delle correlazioni tra TERT e meningioma, studiandone in generale l’espressione e il ruolo della coesistenza di altri eventi mutazionali. La rilevanza clinica della caratterizzazione molecolare dei meningioni è fondamentale per la programmazione terapeutica.BibliografiaGroff KJ, et al. The effect of TERT promoter mutation on predicting meningioma outcomes: a multi-institutional cohort analysis. Lancet Oncol 2025; 26: 1178-1190Gui C, et al. Analysis of TERT association with clinical outcome in meningiomas: a multi-institutional cohort study. Lancet Oncol 2025; 26: 1191-1203

È ben nota la storia naturale del carcinoma mammario “luminal like”: se diagnosticato in fase precoce, le possibilità di guarigione sono molto alte con l’ormonoterapia precauzionale adiuvante (solo in casi selezionati ad alto rischio associata alla chemioterapia e agli inibitori di ciclina). Una caratteristica di questa neoplasia, tuttavia, è costituita dalla persistenza del rischio di recidiva anche oltre il decimo anno dall’intervento chirurgico. Poiché l’ormonoterapia classicamente è somministrata per 5 anni e le recidive possono occorrere anche successivamente, è stato molto razionale il passaggio a studi che esplorassero durate superiori ai 5 anni.Ma, come spesso accade, c’è voluto il lavoro dell’Early Breast Cancer Trialists Cooperative Group (EBCTCG) per arrivare a una conclusione. Con una metanalisi sui dati individuali di oltre 22000 donne, il risultato è che il rischio di recidiva si riduce del 27%. Al clinico non resta che valutare come questa riduzione proporzionale si applica alla situazione di rischio residuo di ogni singola paziente. Per questo tipo di valutazione si può contare soprattutto sul valore prognostico del T e dell’N all’esordio, anche se alcuni profili di espressione genica sembrano poter predire le recidive tardive.BibliografiaEarly Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Extending the duration of endocrine treatment for early breast cancer: patient-level meta-analysis of 12 randomised trials of aromatase inhibitors in 22031 postmenopausal women already treated with at least 5 years of endocrine therapy. Lancet 2025; 406: 603-614

La Commissione Lancet sul carcinoma epatocellulare affronta il problema di questa neoplasia nei prossimi 25 anni. Secondo le previsioni del Global Cancer Observatory, l'incidenza dei nuovi casi di cancro al fegato aumenterà a 1,52 milioni e i decessi correlati al cancro al fegato aumenteranno a 1,37 milioni entro il 2050, ovviamente a livello globale. Si prevede anche che cambieranno le cause eziopatogenetiche. Certamente il virus dell’epatite B rimarrà la causa principale, pur in diminuzione (nonostante le incerte politiche vaccinali in molti Paesi); così come diminuirà il ruolo del virus dell’epatite C.Al contrario, il carcinoma epatocellulare correlato all'alcol aumenterà dal 18,8% al 21,1% e la steatosi associata a disfunzione metabolica aumenterà (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Disease, MASLD) dall'8,0% al 10,8%.In realtà almeno il 60% dei tumori al fegato è prevenibile attraverso il controllo di questi fattori di rischio e la lunga storia di malattia che può precedere l’insorgenza del cancro offre un’opportunità per studi di screening e diagnosi precoce. Infatti, è ben vero che ci sono stati notevoli avanzamenti in tema di terapia farmacologica e anche di tecnologie mirate alle terapie loco-regionali, ma i vantaggi sono limitati e la prevenzione continua a rimanere la strada maestra per questa neoplasia “epidemiologicamente minacciosa”.BibliografiaSL Cham, et al. The Lancet Commission on addressing the global hepatocellular carcinoma burden: comprehensive strategies from prevention to treatment. Lancet 2025; 406: 731-778

La European Society of Gynaecological Oncology (ESGO), la European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO), e la European Society of Pathology (ESP) hanno aggiornato (finalmente) le Linee Guida ESGO–ESTRO–ESP pubblicate nel 2021. Ciò è accaduto anche perché nel 2023 la FIGO (International Federation of Gynaecology and Obstetrics) ha pubblicato un nuovo sistema di stadiazione basato anche su fattori inerenti alla biologia della neoplasia (sottotipi istologici, invasione linfo-vascolare e classificazione molecolare) e l’estensione del tumore/metastasi peritoneali e interessamento linfonodale). Pertanto, alle spalle dell’aggiornamento pubblicato su Lancet Oncology abbiamo il lavoro di quattro società: FIGO, ESGO, ESTRO, ESP (“insieme”). Molto interessante il processo di costruzione di queste Linee Guida che ha comportato il lavoro di decine di specialisti diversi, la revisione di centinaia di revisori esterni e il coinvolgimento di pazienti. Il risultato è che anche per il carcinoma endometriale cambia molto, se non tutto: senza la caratterizzazione della malattia non si possono programmare le terapie mirate che portano a vantaggi in sopravvivenza.BibliografiaConcin N, et al. ESGO–ESTRO–ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma: update 2025. Lancet Oncology 2025; 26: e423-e435

Un fatto è certo: i casi di tumore colorettale metastatico con mutazione V600E BRAF sono aggressivi e hanno una prognosi sfavorevole. Impedire una rapida evoluzione e ottenere una regressione tumorale sono obiettivi clinicamente importanti in questi casi; per questo, il trial BREAKWATER (encorafenib + cetuximab + chemioterapia versus chemioterapia) opportunamente ha un duplice endpoint: risposte obiettive e PFS. I risultati presentati nella pubblicazione recente sul New Engl J Med riguardano la PFS (12 mesi versus 7 mesi); sono riportati risultati favorevoli anche in Sopravvivenza. Quindi, la combinazione non è un semplice frangiflutti: qualcosa di più!In tema di carcinoma colorettale con mutazioni speciali, merita di essere citato anche il lavoro di Filippo Pietrantonio sul Journal of Clinical Oncology. La pubblicazione riporta i dati di sopravvivenza e aggiorna gli altri risultatiBibliografiaElez E, et al. Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer. NEJM 2025Pietrantonio F, et al. Overall Survival Analysis of the Phase III CodeBreaK 300 Study of Sotorasib Plus Panitumumab Versus Investigator’s Choice in Chemorefractory KRAS G12C Colorectal Cancer. J Clin Oncol 43:2147-2154

Due pubblicazioni recenti sull’adenocarcinoma gastrico avanzato dimostrano che anche per questa situazione le ricerca clinica è molto attiva. In fondo, il carcinoma dello stomaco e della giunzione gastro-esofagea rappresentano la quinta causa di morte a livello globale. Una percentuale minoritaria di questi casi risulta positiva per HER2 (score 3+ all’immunoistochimica (IHC oppure uno score 2+ associata a ISH positiva). In questi casi HER2-positivi la terapia standard di prima linea è costituita dalla chemioterapia associata al trastuzumab (più recentemente eventualmente associato a pembrolizumab nei casi PD-L1 positivi sulla base dei risultati del trial KN-811). Il trastuzumab deruxtecan, l’ADC già largamente utilizzato in altri campi, nel passato aveva mostrato segni di attività in casi di carcinoma gastrico molto avanzato; mancava lo studio di fase III: il braccio di controllo è costituito dalla combinazione di ramucirumab e paclitaxel, di provata efficacia seppure indipendentemente dallo stato di HER2. I risultati parlano chiaro: vantaggio a favore del trastuzumab deruxtecan in PFS, ORR (44% versus 29%) e soprattutto sopravvivenza (mediana di 14 versus 11 mesi). Sempre al carcinoma gastrico HER2-positivo è dedicato uno studio di fase II con zanidatamab un nuovo anticorpo monocolonale bispecifico con due target, diversi epitopi della molecola di HER2.BibliografiaShitara K, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. NEJM 2025Elimova E, at al. Zanidatamab plus chemotherapy as first-line treatment for patients with HER2-positive advanced gastro-oesophageal adenocarcinoma: primary results of a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2025; 26: 847-859 

Anche in questa rubrica parliamo spesso di terapia neoadiuvante/preoperatoria per il tumore del polmone operabile: il trial di fase III CheckMate 816 viene pubblicato sul New Engl J Med con risultati aggiornati, anche di sopravvivenza.Poiché l’armamentario per questi casi di tumore polmonare si sta affollando e abbiamo non solo studi di neoadiuvante/preoperatoria, ma anche studi di perioperatoria (con la prosecuzione della terapia farmacologica dopo l’intervento chirurgico) sono stati pubblicati e bisogna cominciare ad orientarsi tra le varie opzioni. Non ci sono per ora studi di confronto diretto e quindi la conoscenza approfondita dei singoli studi può essere di aiuto. Nel CheckMate 816 i pazienti sono stati randomizzati a nivolumab più chemioterapia o chemioterapia da sola. A un’analisi programmata a priori e riguardante la sopravvivenza, questa è risultata del 65% nel braccio sperimentale (versus 55% del braccio di sola chemioterapia). Il vantaggio in OS sembra maggiore per i pazienti che ottengono la Risposta Patologica Completa.BibliografiaForde PM, et al. Overall Survival with Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Lung Cancer. NEJM 2025

In passato erano disponibili pochissimi dati sul carcinoma squamoso dell’ano in fase avanzata e, di fatto, prima del trial PODIUM, sono stati condotti pochissimi studi clinici: basti pensare che le Linee Guida raccomandano, per questa situazione, la combinazione di carboplatino e paclitaxel, basando tale indicazione su uno studio di fase II (il vecchio InterAACT).La sopravvivenza libera da progressione (PFS) con questa chemioterapia tradizionale è di circa 8 mesi, mentre la sopravvivenza globale si attesta intorno ai 20 mesi.Naturalmente, in assenza di dati più solidi provenienti da studi di fase III, le Linee Guida (in particolare ESMO e NCCN) non possono che basarsi su evidenze di livello non ottimale; una situazione che si verifica spesso nei tumori rari, come appunto il carcinoma squamoso dell’ano. Fortunatamente, però, anche per tumori rari vengono talvolta realizzati — grazie a un notevole sforzo organizzativo — studi di fase III, come nel caso del trial PODIUM.Retifanlimab è uno degli inibitori dei checkpoint immunitari anti-PD-1, già noto per la sua efficacia nel carcinoma di Merkel. Con l’impiego di retifanlimab, il controllo dell’evoluzione tumorale e la sopravvivenza risultano significativamente migliorati.BibliografiaRao S, et al. Retifanlimab with carboplatin and paclitaxel for locally recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the anal canal (POD1UM-303/InterAACT-2): a global, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2025; 405: 2144–52

La pathway che fa capo al recettore per gli estrogeni è ovviamente fondamentale nel trattamento del carcinoma mammario “luminal-like”. Le nuove conoscenze biologiche e la disponibilità di farmaci innovativi stanno rivoluzionando l’intero percorso di cura delle pazienti in fase metastatica.Proviamo a partire da lontano: la soppressione ovarica (o di altri organi produttori di estrogeni) può determinare la regressione del tumore mammario in alcuni casi. Gli antiestrogeni – eventualmente associati a analoghi del LHRH – e gli inibitori dell’aromatasi hanno progressivamente sostituito l’endocrinochirurgia. Con questi primi agenti si è consolidata la strategia dell’impiego sequenziale dei vari ormonoterapici, riuscendo così anche a posticipare la chemioterapia. Un importante punto di svolta è stato, oltre dieci anni fa, l’introduzione degli inibitori di CDK 4/6. Più recentemente si è cominciato a intercettare e comprendere le alterazioni geniche tipiche del tumore mammario metastatico. Limitandoci ai dati più rilevanti: le mutazioni attivanti di PIK3CA (generalmente presenti sin dalle fasi iniziali dell’evoluzione tumorale) e la mutazione di ESR1, che invece compare più tardivamente. Il punto fondamentale – ed è qui che entra in gioco la vera medicina di precisione – è che l’efficacia di alcuni farmaci risulta significativamente maggiore quando queste alterazioni sono presenti.È il caso, ad esempio, di capivasertib ed elacestrant, già oggi disponibili nella pratica clinica. Infine, una nuova serie di importanti studi clinici sta affrontando anche il problema del timing ottimale per l’applicazione di questi trattamenti. L’approccio iniziale prevedeva l’uso di questi nuovi inibitori alla progressione della malattia; ma non sarebbe forse più utile anticiparne l’impiego al momento in cui viene rilevata l’alterazione molecolare? Questa strategia potrebbe rivelarsi efficace sia per i nuovi inibitori di PIK3CA (come inavolisib), sia per i nuovi SERD (come camizestrant).BibliografiaBidard FC, et al. First-Line Camizestrant for Emerging ESR1-Mutated Advanced Breast Cancer. New Engl J Med 2025.Jhaveri KL et al. Overall Survival with Inavolisib in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2025 Campone M, et al. Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer. New Engl J Med 2025Jhaveri KL, et al. Imlunestrant with or without Abemaciclib in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Mar 27;392(12):1189-1202