“后PD-1时代”肿瘤药物新策略（二）

双抗既可以视为新技术，也可以视为特殊形式的新联用，即靶点及其相关作用机制的联合，但是在有效性上必须优于两种靶点药物的联用，实现“1+1>2”的效果。“新联用”策略下广泛研究的PD-(L)1+抗血管生成，在“新技术”策略下则变化为目前炙手可热的PD-1/VEGF双抗，其中的突出代表是康方生物的依沃西单抗(AK112)。在一项针对PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌患者的随机、双盲III期临床试验中，对比了依沃西单抗与帕博利珠单抗的疗效。研究发现，中位无进展生存期依沃西单抗为11.1个月，超越K药的5.8个月。此外，依沃西单抗的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)也均优于K药。依沃西单抗的成功很可能与独特结构有关，整个分子对PD-1的结合亲和力显著增强超18倍，从而极大提升了对PD-1/PD-L1信号通路的阻断效果。同时，PD-1 Fab也使整个分子对VEGF的结合亲和力增强超4倍，从而强化了对VEGFR信号通路的阻断能力。依沃西单抗优异的临床数据推动了PD-(L)1/VEGF双抗的BD交易。在DIA会议召开前夕，三生制药宣布将SSGJ-707中国以外的全球权益转让给辉瑞，预付款高达12.5亿美元，创造中国创新药出海交易的预付款最高纪录。该药基于专有的双抗技术平台CLF2，具有独特结构。II期临床试验显示，一线治疗PD-1阳性、无EGFR/ALK改变的非小细胞肺癌，单药客观缓解率为70.8%；联合化疗的客观缓解率，非鳞状细胞肺癌为58.3%，鳞状细胞肺癌为81.30%。基于以上良好的数据，三生制药即将开展针对K药的头对头试验。与上述抗原交联双抗不同，T细胞衔接器属于细胞桥接双抗，通过在空间上将T细胞拉近肿瘤细胞，进而促进T细胞杀死肿瘤细胞。这类药物的作用机制与CAR-T相似，不同点是CAR-T为单靶点，与肿瘤细胞表面的TAA结合后直接发挥杀伤作用。TCE使用方便，不用像CAR-T那样等待较长的制备周期，血液学不良事件相对较少，且成本相对较低。科睿唯安预测，BCMA/CD3双抗特立妥单抗在G7市场的2031年销售额将达到18亿美元。TCE也可用于治疗实体瘤，如安进和百济神州合作研发的DLL3/CD3双抗塔拉妥单抗。在II期临床试验中，对于经治的小细胞肺癌患者，10mg组的中位无进展生存期为4.9个月，中位生存期为14.3个月。基于此研究数据，FDA加速批准了该药治疗广泛期小细胞肺癌，使其成为首款治疗实体瘤的双特异性T细胞接合剂药物，期待后续的确证性试验能否将其转为完全批准。想了解“后PD-1时代”肿瘤药物的新策略，请您明天接着收听。