“后PD-1时代”肿瘤药物新策略（三）

靶向蛋白降解剂(TPD)可以克服一些不可成药性和耐药性，因此这个赛道从2001年开始不断有新药研发，在类型上包括分子胶、异双功能降解剂、选择性雌激素降解剂等。目前，全球在研TPD的适应证不仅有前列腺癌、B细胞淋巴瘤，还涉及自免性疾病，如特应性皮炎、化脓性汗腺炎。美国的ARVN公司为该领域的先驱，具有首个临床阶段的药物ARV-471。在III期临床试验中，ARV-471对比氟维司群治疗CDK4/6i和内分泌疗法耐药的晚期乳腺癌患者，在ESR1突变的患者亚组中40%达到主要终点结果，但在更大的意向受试者(ITT)人群中未达到统计学显著性。除了核心产品泽布替尼，百济神州针对BTK靶点还在研发嵌合式降解激活化合物BGB-16673，其结构特征属于一种靶向蛋白降解剂。PD-1/PD-L1药物的巨大成功引发了围绕免疫检查点的研发热情，但是目前仅有瑞拉利单抗获批与O药联用治疗黑色素瘤，伊匹单抗获批单药治疗或与O药联用治疗，而针对其他免疫检查点的研究大多遭遇了波折。这些研究失败显示基础研究对机制的阐释可能并不透彻，理论上的联用潜力难以在复杂的临床研究中实现。一些重要的靶点抑制剂与其他免疫检查点以及免疫细胞之间存在着错综复杂的相互作用，导致其在调节免疫系统时，可能会引发免疫相关不良反应。此外，联合用药的剂量、用药顺序、治疗周期等因素也需要仔细优化。针对非免疫检查点、相对较新的靶点，也有较多肿瘤治疗药物处于积极研发或已上市。大约有三分之一的癌症携带鼠类肉瘤病毒基因突变，但是研发难点在于，这类蛋白缺乏明显的结合位点。FDA分别在2021年5月和2022年12月，加速批准了全球首个和第二个此类抑制剂阿达格拉西布，中国药企也快速跟进此类产品的研发，信达生物的氟泽雷塞在2024年8月获批成为全球第三个此类抑制剂。国家药监局又在2024年11月、2025年5月相继批准益方生物/正大天晴的格索雷塞、艾力斯/加科思的戈来雷塞。这3个药物的首个适应证均为二线及以上治疗基因突变的晚期非小细胞肺癌成人患者。在“后PD-1时代”，肿瘤治疗药物的研发跳出了PD-(L)1研发内卷，呈现百花齐放、争奇斗妍的大好局面。科学界、企业界、资本界需要加强协作，推动更多源头创新的突破和转化。在新联合、新技术、新靶点的策略指引下，更多肿瘤疗法将不断问世，提供疗效更优、可负担性更好的治疗选择，加快向“全球人类健康共同体”迈进。