中国创新药的“危险游戏”

出品 | 虎嗅医疗组2000年，38岁的鲁先平，加入了第一批“技术海归”的行列。雄心勃勃地要为中国老百姓做吃得起的原创药。当时，中国已经有7000多家制药企业，数量上全球第一，制剂生产能力全球第一；从使用端看，中国每年的新发癌症病例上百万，也在全球居首位。然而，就是这样的中国，在创新药，特别是肿瘤药研发领域却是一片空白。不仅没有自主创新的药品，国外的药品在中国上市也要比周边国家和地区晚上5到7年。由于没有可以与之抗衡的产品，国外药品在中国上市后的价格也往往是全球最贵。正因此，也才有了《我不是药神》这样的故事，剧中格列宁的原型“格列卫”就是其中典型。而同一时期，美国的生物技术公司已经进入了新一轮爆发式的发展阶段。回国前，鲁先平已经创办了两家生物技术公司，8年前第一次创业，他成功把研究项目卖给了知名药企。2018年鲁先平在国内一次行业大会上这样说，“我们的想法很简单，就是要改变中国原创药产业的状况，做老百姓吃得起的中国原创药。”那一时期，与鲁先平有同样想法的海归科学家还有很多，其中就包括后来创办贝达药业的丁列明、张晓东、王印祥，建立百济神州的王晓东，以及后来创办信达生物的俞德超等一批“技术海归”。过去20年，陆续回国的海外科学家和企业家，在新药审评审批速度加快，医保目录动态调整，国家鼓励药械创新政策落地以及科创板、港股18A纷纷向未盈利企业开放等因素的共同促进下，推动了中国创新药产业的快速发展。中国首个拥有自主知识产权的小分子靶向药埃克替尼获批；中国首个“原创药”西达本胺获批；泽布替尼实现了中国创新药出海零的突破。一个个里程碑事件令资本疯狂，于是，上市公司的股价飙升，市盈率动辄上百、甚至几百上千。然而，变故好像就发生在一夜之间。头一天人们还在欢庆“果子”即将成熟，第二天泡沫破碎、一地鸡毛。从去年6月份以来，易方达中证创新药产业ETF指数，已经从1.05的高点降到了0.66，降幅超过37%。总体趋势曲线也从跑赢大盘到逐渐被大盘甩到身后。有创新药融资顾问向虎嗅坦言，这种情绪也影响到了一级市场。“目前创新药市场处于一个相对较冷的状态”，投资也越来越谨慎。有行业人士接受贝壳社采访时预测，今年可能有1000多家生物技术公司会消失，2年后会有大规模倒闭潮。原白求恩医科大学副校长、同写意新药英才俱乐部创始理事长朱迅虽乐观估计，但也认为会有20到30%会运营不下去，有三四百家左右。生物医药本是弱周期的行业，曾在重庆华邦制药担任知识产权负责人的孟八一告诉虎嗅，在过去几十年里，全球创新药至少有3次爆炸式发展，都是在股市低迷的时候。疫情后市场通胀，理论上也是创新药第4次爆发的机遇期。但为什么原本应该加速超车的创新药会忽然熄火？创新药研发人常说，领先半步是先驱，领先一步就可能成先烈。这意味着时机对于创新药研发来说至关重要，太早或太晚，都可能造成灾难性后果。鲁先平回国后相当长一段时间，中国创新药研发都是缺钱不缺技术。回国不到一年，鲁先平就融到了600万美元的资金，这笔钱在当时相当于5000万元人民币。有了这笔钱，鲁先平和多名留美归国学者在深圳成立了微芯生物。然而，这些钱相比“10年10亿美金”的新药研发投入，根本就是九牛一毛。最难的时候，为了应对危机，他将包括自己在内的高管薪水下降了60%，还把西达本胺的海外权益卖了。当时融资之所以这么难，一个是因为中国的药品审评审批常年混乱、停滞。大量仿制药批文挤占资源，新药迟迟无法上市。鲁先平在接受采访时就曾透露，西达本胺在药审中心就曾躺了4年。另一个原因，就是中国股市仍坚持盈利红线，还在烧钱的创新药企想要上市融资只能辗转到海外寻求机会。到了2015年，转机终于出现。这一年的7月22日，原国家食品药品监督管理总局发布了“史上最严的数据核查要求”，要求新药申请人自查数据，数据不真实不完整的自行撤回，否则三年内不再受理申请。这一后来被医药行业称为“722惨案”的事件，拉开了药品审评审批制度改革的序幕。新药申请积压问题开始解决，新的标准和秩序开始建立，中国临床试验也开始与国际接轨、互认。随着监管红利释放，金融市场也随后跟进。2018年4月，港交所在主板上市规则中，新增第18A款，允许未盈利的生物科技公司提交上市申请，打破了“不盈利不能上市”的桎梏。2019年底，上海证券交易所科创板提出了五套差异化上市标准，其中第五套明确提出：企业只要满足估值40亿元，“主要业务或产品需经国家有关部门批准”以及“市场空间大”等条件，就可以申请上市。这套标准简直是为创新型的药械企业量身定制的，很快成了生物技术公司IPO的首选。公开数据显示，去年在科创板上市的生物技术公司有34家，这一数量已经超过了赴港上市的24家。闸门打开后，资本开始大举涌入。据天风证券统计，去年，创新药领域的融资从200多亿元激增到了千亿元以上。在2000年代初，能拿到5000万元人民币的融资，已经是非常了不起的事情。按照行业人士所说，到2021年初，“天使轮就能融3亿人民币。融资不超过1亿，都不好意思说”。二级市场上，大批仍在亏损的生物医药公司，市值动辄数十亿、上百亿，君实生物、百济神州、康希诺等更是纷纷登上千亿市值巅峰。然而，这些钱为创业者解决了融资难题，也给行业带来了巨大的危害。科创板估值不得低于40亿元的限制，让很多投资者看到了“机会”。他们用创新药来“包装”企业，使其以较高的市值上市后，再撤出，这样轻轻松松就可以大赚一笔。在这个过程中，新药是否真的有价值，甚至能否获批上市，都已经不再考虑范围内。 朱迅告诉虎嗅，“投资人把创新药当成赚钱的工具，创业者就可能成为最大的韭菜！”一旦有问题，许多投资者，特别是大的投资者可以随时撤出，真正想做事情的创业者，面临投资人、监管，以及舆论的压力，根本没有退路，往往陷入进退两难的境地。他统计了2020年中国上市的一类创新药后发现，相比全球，同一靶点药物上市时间平均晚了11年，扎堆获批的生物类似药，几乎成为生物仿制药了。过剩资金挑起的人才争夺战，还将高端人才的薪酬大幅抬高。有生物医药领域猎头告诉虎嗅，首席医学官岗位的年薪，仅现金就已经普遍达到200万到300万水平，有的可以达到500万到800万元。普通研发人员每年也至少要有两位数的涨薪。即便如此，还是有主导临床试验的医生吐槽，企业人员变动太频繁了，刚熟悉流程就又换人了。回国创业多年的郑维义也向虎嗅表达了同感，他说“这对认真做创新药的企业冲击非常大。总池子就这么大，都挖给这些公司了，其他人就没有了。”过剩的创业项目也令有限的资源捉襟见肘。连实验用猴的价格都从几千元一只涨到了16万元，模块小鼠的价格也涨到了1万多元一只。这些都给后来创新药泡沫的破碎埋下了伏笔。前不久，国家药监局公布了《2021年药品审评报告》，总结了2017年以来的工作成绩：5年里批准上市的创新药一共有139个创新药。各个阶段的审批速度和等待时间都大大缩短了。据医药魔方统计，2016年到2020年，进口新药在中国上市相比美国的滞后时间中位数已经降至2.7年，相比2006年至2010年的8.7年已经大幅降低。这是药品审评审批制度改革的成功。结合国家医保谈判，中国的老百姓终于能用上价格更实惠的救命药了。但对于产业来说，考验却依然严峻。中国国家药监局审评中心、北京大学药学院和北京大学第一医院药学部相关专家在Nature上撰文称，中国创新药仍然处于快速跟进和渐进创新的阶段，而且存在研究扎堆等问题。肿瘤是中国创新药集中度最高的领域，在首次提交临床试验申请的品种中，60%以上是做肿瘤药的，远超排在第二位的感染类药物。朱迅也援引统计数据向虎嗅指出，全球大分子靶点超过100个，中国的研发只集中在最热的前面12%。这不仅导致了同质化竞争，也使产业发展陷入“涸泽而渔”的境地。朱迅告诉虎嗅，在过去六七年的创业高峰期，中国创新药企已经通过快速跟进和专利授权引进等方式，把全球近30年来卖得最好的药都开发完了。这也意味着，中国这一波创新药红利正在接近尾声。事实上，本轮中国创新药的快速发展，除了国内政策红利的释放，很大程度上也是因为搭上了全球创新药爆发式发展的“顺风车”。在这个过程中，80%以上集中在美国的全球创新药市场，改变了创新药研发的模式，更加灵活的小型生物科技公司成了新药研发的主力军。然而，时至今日，无论是跨国巨头，还是国内传统药企、明星生物科技公司，都不得不面对创新药发展的新形势。那就是，“低垂的果子都已经摘完了”，剩下的都是“硬骨头”。全球创新药红利也到了一个青黄不接的关头。加上肿瘤免疫疫苗、阿尔兹海默病治疗药物等项目的相继失败，mRNA等核酸药物也仅在新冠疫苗中有突破。身处其中的创业者和投资人都感到了迷茫。创新药的未来在哪里？为此，今年年初以来，有小型生物技术公司“晴雨表”之称的美股纳斯达克生物医药指数已经下降了近四成。20世纪末到21世纪初，生命科学和生物工程技术都有了重大突破，这些技术也促进诞生了一大批重磅药物，例如修美乐、立普妥、波立维等等。它们不仅扭转了人类对高血压、冠心病、糖尿病以及自身免疫疾病，甚至癌症等疾病束手无策的局面，也为企业和投资人赚取了高额的利润。其中修美乐的总销售收入已经超过了2000亿美元。这让很多人对创新药的“钱途”充满想象，特别是2018年国家医保局成立，医保目录动态调整，并且将肿瘤药等新药、好药、高价药纳入重点以后。人们幻想，在最大支付方的支持下，中国创新药可以快速放量，赚得盆满钵满。正因为此，20年年底，恒瑞医药PD-1进入医保，将这场资本狂荒推向了顶峰，该公司市值一路飙升至6000亿元以上。然而，后来的事实证明，这是一个巨大的误判。今年4月，恒瑞医药的年报和一季度报姗姗来迟。尽管已经有10款创新药获批上市，但营收和净利润双双大幅下滑，其中净利润下滑幅度接近三成。虽然恒瑞医药极力强调其高达62亿元的研发投入，显示为未来布局的决心，但是已经无力回天。一个残酷的事实暴露在公众面前。那就是，在中国，创新药不能给企业带来想象中的高额利润。因为，“中国创新药销售额占全球同类产品市场的比例不超过3%。”与此同时，医保谈判加速创新药进入医保目录，但进一步压缩了销售和利润空间。加上创新药同质化竞争日益加剧之下，就连拥有1.7万人销售团队的恒瑞医药，在2021年年报中也只能无奈写下：“公司发展遭遇较大业绩压力和转型挑战。”创业公司更是无能为力。君实生物2021年年报显示，其PD-1产品特瑞普利单抗降价60%进医保以后，销售收入锐减至4亿多元。这家19年就已经实现商业化的公司，2去年又亏了7亿多元。第一个登陆港股的歌礼制药，其自主研发的丙肝治疗药物已经获批3年，还在亏损。然而，其所处的丙肝小分子药赛道，曾经助力美国的吉利德在跨国药企中站稳脚跟，至今仍然可以为其贡献近10多亿美元的收入。据米内网统计数据显示，去年中国医药市场规模达到17747亿元，销售额前十的药，尽管已与十年前大不相同，但还是以过专利期的原研药和仿制药为主。左右为难的“技术海归”不无惆怅地意识到，偌大的中国医药市场，还没有国产创新药的空间。而此时跨国巨头和海外的生物技术公司，也面临着同样的难题。吉利德、辉瑞、罗氏等跨国巨头也都进入了老药红利将尽，新药后继乏力的阶段。那未来该如何破局？是毁灭还是涅槃？《新药的故事》作者，曾在默沙东新药研究院工作多年的梁贵柏博士，对创新药的未来充满信心。他说：“在目前此起彼伏的全球疫情中，我们有理由相信，对人类健康的威胁是始终存在的，因此以人类健康为目标的医药学研究仍将持续不断地发展和深入，投入占比也应该不断提升。”对于中国创新药，朱迅和同样身处行业的专家则希望通过努力找到中国创新药的出路。在尝试过建立生物医药园区、下场创业以及创建同写意新药英才俱乐部等等一系列操作之后，他渐渐意识到，在中国，创新药的病，不能只靠创新药行业来治。“任何一个创新药，如果不进入法规市场，也就是欧美市场，就卖不上大价钱。而且一个国家或区域要想形成好的创新氛围和商业模式，也离不开法规市场。”朱迅进一步解释称，建立成熟的创新药生态环境涉及三个基本要素，一个是科学、规范、稳定、透明的医药监管体系，第二个是严格的知识产权保护体系，第三就是适当的医保支付体系。在中国，创新药要想实现大发展，至少还要10到15年时间，而且还需要各相关方的共同努力。而现在国内在创新药领域的同质化竞争之所以这么严重，就与不成熟的生态环境有关，“至少可以说明现有的知识产权形同虚设”。医保支付的砍价实力，更是让创业者苦不堪言。有人不无担忧地向虎嗅表示，“恐怕今后都不会再有海归创业者回来了。”创新本身是全球文化，科学，资本和人才的叠加和融合，需要有严格的专利保护，市场自由定价和坚实基础研究等条件。反观全球，真正能够做到上述三点的，也只有美国。正因为此，全球80%的创新药产业都集中在了美国。对于有志于做创新药的创业者，走出国门，去与全球最优秀的猎药人和制药人正面拼杀，是博取生存和发展空间的唯一机会。对于被资本揠苗助长的大多数中国创新药企业，必须面对的现实是，新药研发并非易事，所谓的“大药”，也就是年销10亿美元以上药物的诞生，不是有钱就能做。梁贵柏告诉虎嗅，“这些‘大药’的出现几乎无一例外都是基础生命科学突破带来的。”中国基础研究相对落后，投资理念也有待成熟，这也是“一窝蜂”的趋同现象等问题出现的主要原因。从这个意义上讲，国家对基础生命科学研究长期大量的投入和积累，也是中国成为制药强国的必要条件。事实上，中国人对“救命药”的需求仍然非常迫切。以肿瘤为例，世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，当年全球新发癌症病例数约1930万例。其中，中国新发病例数是457万人，占到了全球的23.7%。从死亡病例看，中国死亡300万例，占到全球因癌症死亡人数的30%以上。更不要说，还有超90%的罕见病，仍然无药可治。孟八一指出，从中国医药行业发展现状出发，本土企业做好跟随新药，把仿制药的质量提上去，才是重中之重。 “解决14亿人自己用药问题，是当务之急。”危中必有机会。过去一年朱迅的投资并没有减少反而有一定的增加。新技术、新品种不会凭空出现，低谷没准儿是一个孵化中国创新药未来的绝好机会。商业洞听，是虎嗅推出的一档音频节目，精选虎嗅耐听的文章，分享有洞见的商业故事，我们下期再见！