从停产到被头部药企并购，神药971的奇幻2025 Vol.51

欢迎来到说医解药。你听到这期节目的时候应该是圣诞到新年期间，在这里祝大家节日快乐。这一期和大家聊一聊一款神药，甘露特钠，聊聊这款神药传奇的上市过程，以及它背后的各种争议。即便是在有很多神药的中国医药发展史上，绿谷制药的全球阿尔兹海默首创新药，甘露特钠，也属于最神奇的之一，而2025年，从停产裁员再到被国内头部药企收购，又成了这个神药最神奇的一年。你会听到【🎙️时间轴】：00:00 引言00:47 全球新的神药971 （01:25起有一段约2分钟的上市时官媒对971的报道）如果甘露特钠这个名字你不熟，那么它的俗名971（九期一），或许能唤醒你的记忆。该俗名的来源是该药在绿谷的公司研发代号，GV971。971的出生不同凡响：2019年11月2日，中国国家药监局有条件批准其用于治疗轻度至中度阿尔茨海默症。这不仅是中国首个阿尔兹海默症的创新药，据当时的新华社报道，还是全球17年来首个阿尔兹海默症药物。05:57 宝剑赠英雄，神药971背后的神奇绿谷2000年，上药所与绿谷集团共同组建了上海绿谷制药，专门研发上药所发掘出来的潜力新药。即便没有971，绿谷集团也是中国神药史上不可小觑的存在，最有名的当属三代灵芝抗癌药。第一代是1996年推出的中华灵芝宝，因虚假宣传等原因多次被各地工商、卫生部门查处；2002年，在国家要开始严查保健品，清退过去滥发的药品批文时，绿谷的中华灵芝宝顺利晋升，拿到“国药准字B”批文，更名为双灵固本散。更名后的双灵固本散继续发挥超能力，伪造、非法印刷《健康时报》等报刊进行虚假宣传。2007年，双灵固本散因伪造申请材料被药监局注销批文后，绿谷又推出了绿谷灵芝宝。绿谷伪造报刊的事情在当时还上过央视。也就是说，在因为971的重大突破被新华社报道的十多年前，绿谷曾因虚假药品广告上过CCTV。（央视曾质问某公司为何欺骗患者十年屹立不倒，这确实是个好问题）11:25 陷入争议的971获批不到一个月，2019年11月29日，饶毅实名举报971的主要研发人员论文造假。此后几年，饶毅多次批评971，指其不可能有效。很多人也注意到971的3期临床试验仅跟踪受试者36周，在阿尔兹海默症的药物研发中是非常短的时间。而且试验最后一个时间点——36周，安慰剂组突然变得拉垮，突显971的神效，这一切都让971是否有效成了争议话题。不过，这并未影响971的高歌猛进。21年1月，科技部调查确认，耿美玉老师的971论文仅仅是图片误用，不存在造假。21年12月，971迎来了更大胜利：成功通过了32位专家的评审，以降价六成的诚意，顺利进入医保。降价后一个月治疗费用约1100元。绿谷也致力于让全世界都能用上中国制造的阿尔兹海默症神药，2020年4月启动全球3期临床试验，剑指FDA。但2022年5月，受融资环境影响，以及新冠冲击国内销售，绿谷宣布终止国际3期临床试验，聚焦国内市场。出海可能出师未捷身先死，但在国内，绿谷仍然说一不二。2022年，进入医保的第一年，971销售破亿。此后，971继续放量，2024年卖出200多万盒，收入破4亿。只是，2025年6月，突然爆出消息，由于未能完成上市时附带要求的研究，绿谷的药品再注册申请被药监局回绝。在以极富戏剧性的方式上市后，一代神药似乎又要以极富戏剧性的方式落幕。15:27 突然出现的白衣骑士971度过了停产、遣散员工的喧嚣2025年盛夏，进入落寞的2025年寒冬，可就在大部分人都要把这个一代神药抛诸脑后时，属于971的白衣骑士出现。12月15日，中国医药巨头，复星医药宣布将以14.12亿元，收购绿谷51%的股权，将推动971的确证性临床试验，争取重新上市。17:31 神药的3期临床试验结果分析971上市时依赖的3期临床试验是一个在中国34个医疗机构完成的多中心3期临床试验，共招募817患者入组，410人为安慰剂组，407人接受971治疗。临床试验的主要终点是ADAS-cog12评分变化，971组在这个评分的改善幅度显著高于安慰剂组，这也是上市的最关键证据。ADAS-cog是评估阿尔兹海默症患者认知水平下降程度的一种评分，主要考察患者的记忆力、语言能力、时空感知、完成特定指令的能力。ADAS-cog12评分是这套评分的一个形式，指有12个评估事项。ADAS-cog属于少数你希望考0分的测试：0代表没有认知功能问题，分数越高，认知功能下降越厉害。971 3期中ADAS-cog的结果：两个非常惊人的地方，第一，无论971还是安慰剂，开始治疗后，ADAS-cog12的评分变化是负数，也就是评分下降，这代表认知功能变好。第二，最后一个检测时间点，36周，安慰剂组的ADAS-cog12评分变化突然由之前24周时的-1.5左右拉升到0，也就是很多人指出的安慰剂组突然变差。无论哪一个都很难解释。参考目前上市的两个β淀粉样蛋白抗体药，也是当下治疗阿尔兹海默最新，疗效得到完善的3期临床试验验证的药物，lecanemab和donanemab。无论是这两个抗体药组，还是试验中的安慰剂组，受试者的ADAS-cog评分都在增加，也就是患者都在恶化，药物与安慰剂的区别，只是恶化更缓慢：971的试验，哪怕使用安慰剂，患者的认知水平也出现了改善，这都不符合阿尔兹海默症，这个神经退行性疾病的疾病特征了！22:39 更多匪夷所思的971数据神药神奇的当然不止是ADAS-cog评分这一个临床试验终点，其它数据也都有匪夷所思的特征。ADAS-cog评分针对阿尔兹海默症的认知，可阿尔兹海默症的疾病表现不仅是认知能力下降，还有功能下降，比如完成日常生活事务的能力，上厕所、算账等等。认知能力，比如记名字等，与上述功能有区别，可也密切相关。阿尔兹海默症患者由于大脑功能的萎缩，整体我们会看到认知与功能，都在下降。971神奇地逆转了患者的认知能力——ADAS-cog评分改善显著优于同样挺神奇的绿谷牌安慰剂，功能方面，患者表现会如何？竟然和安慰剂没有区别！用来评估功能的ADCS-ADL评分，没有差异。不仅是ADCS-ADL没区别，评估神经心理的NPI，评估疾病状态、认知与功能的CIBIC+，都没有显示出疗效。相比之下，没能改善认知能力的两个β淀粉样蛋白药，临床试验里却是多个试验终点都取得了相对安慰剂组的显著疗效。971的表现不是考数学100，英语0分的偏科，是英语听力100，阅读0，这合理吗？还有个迅速评估认知能力的评分，MMSE，总分30，24以下属于有认知障碍，越低越严重。两个β淀粉样蛋白抗体药的临床试验中，基本没有MMSE评分低于20的患者，因为这些药是用在轻度阿尔兹海默的患者，延缓疾病恶化。可在971的临床试验里，不仅有近一半患者MMSE评分低于20，而且是评分最低的11-14这部分患者，971与安慰剂的差异最大：这一组人群里，971居然在用药4周后，就让ADAS-cog评分改善了3分多。这在神经机制上意味着：因为阿尔兹海默，神经细胞已经显著受损，从而导致认知功能下降显著的患者，仅仅吃了971四个礼拜，不仅本应持续受损的神经细胞不再受损了，还立刻“起死回生”，让认知能力大幅恢复。但在病情更轻的患者里，971反而没了这等神效。这是科学，还是科幻？25:55 新的临床试验三年见分晓，可能吗？复星称28年底就能完成完全符合国际标准的1900多人的3期临床试验，971是神药还是“神药”，3年就能见分晓。可是，真的如此吗？971上市时依据的3期临床试验，从2014年3月启动，2018年6月完成，是4年多一点，而这还只是800多人，只跟踪36周。绿谷最终放弃的国际3期临床试验，2020年4月启动到2022年4月，完成入组439人。3年见分晓，未免过于乐观28:10 买的是神药，还是神人？参考资料：971三期临床试验论文lecanemab三期临床试验论文donanemab三期临床试验论文欢迎加入听友群：在小宇宙查看该单集文稿