双抗：“危”矣？（下）

梳理来看，双抗领域难点主要可分为三类。首先，研发壁垒高。双抗药物的设计需要高度的技术水平和经验积累，否则很难实现预期的疗效和安全性。尤其在研发过程中存在诸多技术难点，如结构设计、技术平台和评价模型等，这些难点导致双抗药物的研发周期长、成本高，且成功率较低。这也意味着，通常只有研发综合实力较强的公司才有可能在双抗药物研发竞争中胜出。其次，临床试验结果不佳。之所以双抗药物在临床试验中总是失败，主要原因可归纳为：一是由于双抗药物的设计和研发涉及多个复杂的生物学过程和因素，包括抗原的选择、抗体的设计、药物的稳定性、免疫原性等。二是临床试验设计不合理，如样本量不足、对照组选择不当、主要终点设置不合理等。三是患者个体差异和疾病复杂性问题。不同患者对药物的反应存在巨大的差异，这可能与患者的基因型、免疫状态、疾病严重程度等因素有关。康宁杰瑞双抗产品KN046在临床试验中未能达到预期效果，便是一个典型的例子。更早之前，默克双抗产品多次临床失利；安进、辉瑞也曾暂停双抗临床试验，这些无不给行业拉响警钟：火爆背后，双抗这几年正面临着风吹雨打。三是，商业化难题。即使双特异性抗体在临床试验中取得了成功，其商业化过程也可能面临诸多困难。如首款被用于治疗恶性腹水的双特异性抗体，因商业化效果不佳，曾在2017年退出市场。归根结底，对于双抗药物而言，如何在保持其独特优势的同时，克服技术、临床和商业化等方面的挑战，或将是其未来发展的关键。另外，在产业界经历其他赛道的拥挤“反噬”后，更应在当前入局甚众情况下，理性对待双抗或多抗药物的研发，注重临床价值而非单纯“炫”技。格外值得一提的是，不仅双抗便面临着重重障碍，当双抗与ADC结合时，这些临床挑战可能会更加突出。去年年底，百利天恒双抗ADC新药首付款高达57亿元，直接创造了国产ADC药物出海授权的新纪录，也成为了首款出海的双抗ADC新药。不过，后续研发仍然需要克服重重挑战。双抗本身就涉及到两个不同抗原的特异性识别和结合，而ADC则包括抗体、连接子和细胞毒性有效载荷等多个组成部分，每一个部分都需要独立优化。这也意味着，当双抗与ADC结合时，不仅要考虑双抗的复杂性，还要考虑到ADC的多个组成部分，无疑增加了整体结构的复杂性，对设计和生产提出了更高的要求。