Sürekli Glukoz İzlem Sistemleri Hakkında Bilinmesi Gerekenler

Diyabet ile idrar bağlantısı çok eskilerden beri bilinmektedir. “Çok fazla idrar boşaltma” ile karakterize edilen bir hastalık, antik çağda MÖ 1500'lerdeki Mısır el yazmalarında bile yerini bulur. Karıncaları cezbettiği için Hintli doktorlar buna madhumeha (bal idrarı) adını verirler. “Kayserili Arete” olarak da bilinen Kapadokyalı Aretaeus, MS 1. Yüzyılda; “…içeceklerin hiçbir önemli kısmı vücut tarafından emilmezken, etin büyük bir kısmı idrarla sıvılaştırılır.” diye gözlemlerini aktarır ve “diyabet” (Yunanca, "sifon") kelimesini literatüre kazandırır. “Mellitus” (Latince, "bal gibi tatlı") teriminin eklenmesi için aradan yüzlerce yıl geçmesi gerekir. Hastalığı, idrarın tatsız olduğu diğer diyabet hastalığından (insipidus) ayırt etmek için 1798'de İngiliz Genel Cerrahı John Rollo “Diyabetes Mellitus” terimini oluşturur. Ortada test imkanı olmayınca, iş doktorlara düşer. Mesela Londralı bir doktor olan Willis, yüzlerce yıldır uygulanan bir yöntemin iyice duyulmasına yol açar; hastalarının “idrarının tadına bakma”sıyla meşhur olur. İdrar şekerli ise hasta Diyabetli tanısı alır, dosya kapanır. Neyse ki ilerleyen yıllarda teknoloji aşama aşama gelişir, doktorlar glukometre, diller test strip’i olmaktan kurtulur. Sürekli Kan Şekeri Takibi Nasıl Mümkün Oldu? İdrarda glukoz miktarını belirleme girişimleri, insülinin keşfinden daha öncesine, 1800'lerin ortalarına kadar uzanır. 1883’de George Oliver yatak başı idrarda glukoz ölçümünü tanımlar. Stanley Benedict, bu yöntemi 1908'de modifiye eder ve bakır reaktifi ile idrar glukozu ölçümü yapılır. Bu yöntem 50 yılı aşkın süre bazı modifikasyonlara uğrayarak kullanılmaya devam eder. Yöntemin en büyük zorluğu ısıtma işlemi gerektirmesidir. Ancak 1945'te modifiye bakır reaktif tabletleri içeren Clinitest (Ames, Elkhart, ABD)’in piyasaya çıkması ile işler biraz kolaylaşır. Bu testte glukoz oksitlenir ve “glukozüri miktarının, ısıtılan çözeltinin rengiyle orantılı olduğu” prensibiyle sonuç elde edilir. Aynı yıllarda benzer yöntemle idrarda keton da bakılmaya başlanır. İdrarda Glokuz ölçüm sistemi Clinitest (1950'ler) 1950’lerin ortalarında, glukoz oksidaz içeren “kuru strip”ler geliştirilir. 1957’de Miles-Ames laboratuvarı, idrar glukozu için daldır ve ölç (dipstick) denilen Clinistix adındaki stripleri geliştirir. Ancak bu yöntemin birçok kısıtlılığı vardır. Bir kere örneğin alım şeklinden ve örnek miktarından fazlasıyla etkilenir. Sonra glukozun saptanabilmesi için “bir hayli” yüksek olması gerekir. 1965 yılında Ames firması ilk kan şekeri test stripini geliştirir: Dextrostix adı verilen bu strip, üzerine bir damla kan damlatılması 60 saniye sonra yıkanması ile çalışır; ortaya çıkan renk şişe üzerindeki bir tabloyla karşılaştırılarak sonuç elde edilir. Haliyle bu strip, ev kullanımı için değil, doktor muayenehaneleri için üretilmiştir ve “Göz var izan var” prensibine dayandığı için sonuçları birazcık “göreceli”dir. İlk glukometre 1970'lerde Dextrostix ile kullanılır, ancak sonuçlar hala istenildiği düzeyde tutarlı değildir. 1970'lerin ortalarında, hastaların evde kan şekeri takiplerini yapabilmeleri fikri iyiden iyiye düşünülmeye başlar. Hem teknoloji elverişlidir, hem de hastalığın matematiği enikonu ortaya çıkar. 1977’de Glikozile Hemoglobin (HbA1c) ölçümü ile ilgili çalışmalar başlar. Uzun süreli kan şekeri kontrolünün iyi olmasının, diyabete bağlı komplikasyonların önlenmesinde çok önemli olduğu barizdir; ancak sıkı glisemik kontrol, beraberinde ölümcül bir risk de taşımaktadır: Hipoglisemi. Çare sık kan şekeri takibi ve buna izin verecek cihazlardır şüphesiz. Ames firmasının parmak ucu kan şekeri ölçüm cihazı (1990'lar) 1980'de Dextrometer piyasaya sürülür; bu glukometrede de Dextrostix kullanılmakta, ama artık sonuçlar dijital ekranda görünmektedir. 1980'lerde sektör çığ gibi büyür; giderek daha başarılı, daha ucuz, kullanımı daha kolay glukometre ve stripler kullanılmaya başlar. İmkanların genişlemesiyle bakım kalitesi de artar; hastaların kan şekeri takiplerini kendi kendilerine yapmaları, özellikle tip 1 diyabetli hastalar için bakım standardı haline gelir. Bu gelişmelere bir de A1C testi ve insülin pompası tedavisi eklenince, glukoz kontrolü ve diyabet komplikasyonları arasındaki ilişki hakkındaki uzun tartışmalara cevap olan Diabetes Control and Complications Trial (Diyabet Kontrolü ve Komplikasyonları Çalışması)’ın yapılması mümkün olur. Stripteki kanı silme adımı ortadan kaldırılır, ölçüm için gereken kan miktarı azalır, lansetler geliştirilir, elektrokimyasal striplere geçilir, daha geniş hematokrit aralıklarında ölçüm imkanı ortaya çıkar ve yeni enzimatik testler kullanılmaya başlar. Teknoloji ilerledikçe, başarı hedefleri de güncellenir: Amerikan Diyabet Cemiyeti (ADA) parmak ucu kan şekeri ölçüm sistemlerinin verdiği glukoz değeri ile laboratuvardaki glukoz değeri arasındaki hedef farkı önce %15’e, sonra %5’e kadar düşürür. Roche firması, AccuChek Advantage isimli ilk biyosensör cihazı piyasaya sürer ve diğer firmalar da onu takip eder. Biyosensör, glukoz oksidaz enzimi ve ferrosen içeren elektrotlar ile oksidasyon sonrasında bir akım meydana gelmesi ve bunun amperometre ile ölçümü prensibiyle çalışır. Özetle, sadece 100 yıl içinde kan şekeri ölçümü “Galiba var” noktasından “Tam olarak şu kadar var” noktasına gelmiş, insülin bulunmuş, yararları gösterilmiş, hipoglisemi ve hipergliseminin katastrofik sonuçları gözlenmiş, düzenli şeker takibi ve buna göre insülin doz ayarlamalarının Diyabet komplikasyonları üzerindeki hayati etkisi anlaşılmıştır. Elbette bu sırada teknoloji de gelişmiş, mini mini cihazlara dünyaları sığdırmak mümkün hale gelmiştir. Hasılı “zemin”, bakım kalitesini daha da arttırmaya müsaittir. Glucowatch Biographer (1999). Büyük ümitlerle piyasaya çıkan bu cihaz, bir kaç yıl içinde gözden düşmüştü. Sahneye, “Sürekli Glukoz İzlem Sistemleri” (SGİS) çıkar. SGİS aslında bir manada parmak ucu ölçüm sistemlerinin deriye implante edilmiş hali gibidir. Bu alandaki ilk cihaz, 1999 yılında FDA tarafından onaylanan Glucowatch Biographer (Cygnus, Redwood) isimli kol saati şeklinde bir cihazdır. Bu alet, deri altı sıvısının salgılanmasını uyarmak için "ters iyontoforez" kullanır ve bir elektrotla glukozun ölçümü mümkün olur.  Yığınla problem çıkarır, kah ısınır, kah kaşındırır, olur olmaz zamanlarda alarmı çalar, kullananları bıktırır. Bir türlü dikiş tutturamayınca, 2008 yılında piyasadan çekilir. Bu esnada Medtronic (Northridge, CA, ABD) firması da boş durmaz, 2004 yılında Guardian Real Time isimli cihazı piyasaya sürer. Bu cihaz deri altından kan şekeri ölçümüne izin verdiği için kapiller değerlere benzer sonuçlar verir, üstelik hipoglisemi ve hiperglisemi uyarıları da sisteme dahildir. 2006’da bir ilk başarılır: Bu sensör insülin pompasına entegre edilir. Birkaç yıl içinde gerçek zamanlı takip mümkün olur. Ancak bütün bu sistemlerde günde 2 kere parmak ucu kan şekeri ölçümü yaparak sistemi kalibre etmek gerekmektedir. 2018’e gelindiğinde “fabrikadan kalibrasyonlu” modeller gelir, hem de cep telefonundan kan şekeri takibi mümkün olur. Günümüzde noninvazif yöntemlerle terden, göz sıvısından ve tükürükten glukoz ölçüm yöntemleri denenmekle birlikte, henüz kullanımda değildir. YılGelişme1957Glukoz oksidaz ile reaksiyonu kullanılan ilk strip1964Kan glukozu ölçümü1970Reflektans fotometri1974Daha az kan volümü gereksinimi1980Dijital ekran1981Alarm ve geri dönüş zamanlayıcı eklenmesi1986Sonuçların hafızaya kaydedilmesi1987İlk biyosensör enzim elektrot teknolojisi1997Bilgisayara sonuçların indirilebilmesi1999Non-invazif sürekli glukoz ölçümü2004Subkütan invazif sürekli glukoz ölçümü2006İnsülin pompası entegrasyonu2014Fabrikadan kalibrasyonlu aralıklı glukoz ölçüm sistemi2018Fabrikadan kalibrasyonlu sürekli glukoz ölçüm sistemiKaynak: F. Darendeliler, Z. Aycan, C. Kara, S. Özen, E. Eren (Editörler), Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet, İstanbul Medikal Yayıncılık, 2021’den özetlenmiştir. Tipleri Her 5 dakikada bir ölçüm sağlayan (günde tam 288 kere!) bu sistemler, glukoz değişimlerini anlık olarak göstermenin yanı sıra hipoglisemide ve hiperglisemide alarm veriyor. SGİS’lerin çeşitli tipleri ve özellikleri aşağıdaki tabloda yer alıyor: ÖzelliklerParmak Ucu Kapiller ÖlçümGerçek zamanlı SGİS (rtSGİS)Sadece Sisteme Kayıt Alan SGİS (bSGİS)Aralıklı Taranan SGİS (isSGİS)Kullanım Tecrübesi~40 yıl~16 yıl~12 yıl~4 yılÖlçüm YeriKapiller kanDeri altı sıvıDeri altı sıvıDeri altı sıvıGüven, DoğrulukGüvenilirYeni sensörlerle daha güvenilirGüvenilirRölatif güvenilirMaliyetUygun (Devlet ödeme kapsamında)Pahalı (Ödeme kapsamında değil)Uygun (Tek seferde kullanım)Pahalı (Ödeme kapsamında değil)KalibrasyonYokGünde 2 kez (Dexcom G6 fabrikadan kalibrasyonlu)Günde 2 kezFabrikadan kalibrasyonluVücutta Sabit Sensör İhtiyacıYokVarVarRölatif küçükSensörün SüresiYok6-10 gün (implantlarda 3-6 ay)6 gün14 günBilgisayara Veri AktarımıBazı Modellerde varUygunUygunUygunGlisemik Dalgalanma TakibiYokVarVarVarDiyabetli MotivasyonuZorOrtaYokKolaySGİS: Sürekli glukoz izlem sistemi - Kaynak: F. Darendeliler, Z. Aycan, C. Kara, S. Özen, E. Eren (Editörler), Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet, İstanbul Medikal Yayıncılık, 2021 Neden? Nasıl? Açlık kan şekerini düzenlemek, tokluk kan şekerini düzenlemekten daha zor. İnsülin pompaları burada devreye giriyor. Dr. Deniz Özod, bir Çocuk Endokrinolojisi hocamızdan şu benzetmeyi naklediyor: “İnsülin enjeksiyonlarıyla, insülin pompalarının farkı; çek bırak oyuncak arabayla, kumandalı arabanın farkı gibi”. Birini çekip bırakıyorsun, nereye kadar gideceğini bilemiyorsun. Diğerini ise istediğin şekilde ileri geri hareket ettirebiliyorsun. Doku sıvısında kan şekeri ölçümü de bunu kolaylaştırıyor. Alıştığımız kapiller kan şekeri ölçümünden öte, “Artıyor mu, azalıyor mu?” şeklinde bir trase vermek için kullanılıyor. Çünkü kanda ölçülen glukozun doku sıvısına yansıması, yaklaşık 20-30 dakikayı buluyor. İşte bu yüzden, önceki yıllarda SGİS kullanımı için çeşitli endikasyonlar belirlense de,...