Vazodilatör Şokta Multimodal Vazopressör Tedavi Yaklaşımı

Şok, yetersiz hücresel oksijen kullanımı ile sonuçlanan dolaşım yetmezliğinin klinik ifadesidir ve yoğun bakım ünitesindeki hastaların yaklaşık üçte birini etkiler​1​ Vazodilatör şok, karşılaşılan en yaygın sirkulatuar şok tipidir . En sık nedeni sepsis olmakla birlikte postoperatif vazopleji, anafilaksi ve nörojenik şok diğer nedenleri arasındadır.​2​ Etyolojiden bağımsız olarak, azalmış sistemik vasküler direnç, arteriyel hipotansiyon ve (vasküler tonusu eski haline getirmek için) vazopressör ihtiyacı ile karakterizedir. Tedavi edilmediği takdirde sistemik perfüzyon basıncı düşer sonuç olarak yetersiz hücresel oksijen sunumu nedenli anaerobik metabolizmada artış, çoklu organ yetmezliği ve ölüme yol açar .​3,4​ Norepinefrin; vazodilatör-septik şokta on yıldan uzun süredir birinci basamak tedavidir. İkincil ajan seçimi ve zamanlaması hakkında çokça literatür olmasına rağmen kesin bir konsensus sağlanamamıştır.​5,6​ Sıvıya dirençli vazodilatör şok tedavisine klasik yaklaşım, vazopressörleri belirli bir ortalama arter basıncına (MAP) ulaşmak için titre ederek uygulamaktır. Surviving Sepsis Campaign’da da geçen bu aşamalı yaklaşımda geleneksel olarak tedaviye norepinefrin ile başlanır; ardından istenilen ortalama arter basıncı (MAP) düzeyine ulaşılana kadar, gerekirse toksik seviyelere kadar ilaç dozu yükseltilir. İstenilen MAP düzeyi elde edilemezse katekolamin refrakter durum olduğu düşünülür ve ek vazopressöre geçilir.​7​ Bu stratejinin, yeterli perfüzyon basınçlarının elde edilmesini geciktirdiğini ve sonuç olarak ilerleyici çoklu organ yetmezliğine bağlı ölüm riskini arttırdığını savunan çalışmalar mevcuttur ​5​. Dirençli vazodilatör şok, tedavi başarısızlığının son noktasıdır ve klinik olarak, artan dozlarda tek veya çoklu vazopressörlere rağmen sürdürülebilir MAP yetersizliği ile karakterizedir. Patofizyolojide, mikrodolaşımda bozulma, membran hiperpolarizasyonu ve vasküler reaktivite suçlanmaktadır.​8​ Bu KLASİK yaklaşımın kafamızda bıraktığı önemli sorular şunlardır: 1-Norepinefrin tedavisinin başarısızlığını hangi noktada düşünürsünüz? 2-Ne zaman ikincil bir vazopresör uygularsınız? 3- Hangi ikincil vazopresörü seçersiniz? Normal fizyolojik koşullar altında kan basıncı ve dolaşım; sempatik sinir sistemi, vazopressinerjik sistem ve renin-anjiyotensin sisteminin etkileşimi ile homeostaz içinde korunur. Hemostazı bozan sepsis gibi bir kaynak olduğunda önce mikrovasküler dolaşım bozulmasına rağmen en belirgin klinik bulgu, doğrudan sistemik kan basıncında düşme, yani makrodolaşım disfonksiyonudur. Strese bağlı hiperdinamik durum sıklıkla septik şoka eşlik etse de, sempatik sistemdeki bozulma taşikardi yanıtının ortaya çıkmasını engelleyebilir. Normalde hipotansiyonda arka hipofizden vazopressin salgılanması beklenir, ancak vazodilatör septik hipotansiyonda plazma vazopressin konsantrasyonlarının uygun olmayan şekilde düşük olduğu (3.1 pg/ml) gösterilmiştir .​9​ Son olarak, şokta renin-anjiyotensin sisteminin aktivasyonuna rağmen, çeşitli anjiyotensin reseptörleri downregüle edilir, bu durum vasküler hiporeaktiviteye katkıda bulunur ve ayrıca endojen katekolamin sekresyonunu bozar. Dolayısıyla vazodilatör-septik şokun patofizyolojisi multihormonal eksiklikler gibi çok faktörlü olmasına rağmen; klasik tedavi yaklaşımı basamak basamak ilerlemeyi önermektedir. ( katekolaminerjik vazopressorlerin tek basına başlanıp dozunun titre edilerek arttırılması ve maximum dozlarda ikinci ajanın eklenmesi gibi) Vazodilatör şokta uygun perfüzyon basıncının sağlanmasındaki gecikme; artmış ölüm oranları ile ilişkilidir​10​. Çok merkezli yapılan bir kohort çalışmasında 6.514 septik şok hastasının mortalite oranı %53 bulunmuştur. Mortaliteyi etkileyen faktörler incelendiğinde önceden tahmin edilebilen malignensiler, yaş, APACHE 2 skoru gibi nedenlerin yanı sıra ; vazopressör tedavinin başlangıcındaki gecikme süresinin de mortalite artışına anlamlı katkısı gösterilmiştir.​5​ X.Bai ve arkadaşlarının yaptığı retrospektif bir çalışmada ise vazopressör başlangıcının geciktiği her saat için mortalitenin %5,3 arttığı gösterilmiştir.​11​ Başka bir kohort çalışmasında ilk 6 saat içinde ve sonrasında vazopressör başlanan iki grup hasta karşılaştırıldığında; erken vazopressör başlananların 30 günlük mortalitelerinin 3 kat daha az olduğu gösterilmiş.​12​ Gerçekten de, Surviving Sepsis Campaign'in 2018 güncellemesinde, sıvıya dirençli hipotansiyon için kritik ilk 1 saatlik dönemde vazopressör başlanmasını önermektedir; ​13​ancak en son 2021'deki güncellemede vazopresör başlatma zamanlaması ile ilgili rehberlik belirsizdir.​7​ Erken vazopressör başlangıcının geç başlamasından daha iyi olduğu genel olarak kabul görmüşken, ikincil bir ajanın zamanlaması hakkında net bir görüş yoktur.Bununla birlikte, yakın zamanda, yapılan retrospektif bir kohort çalışmasında, septik şokta norepinefrine ikinci basamak ajan olarak vazopressin eklenen 1610 hasta incelenmiş, vazopressin başlangıç saatleri ve eş zamanlı aldıkları norepinefrin infüzyon dozları kaydedilmiş, sonuç olarak Norepinefrin ihtiyacındaki her 10µg/dk artış ile hastane içi mortalitenin %20.7 arttırdığı görülmüştür. Ayrıca şok başlangıcından tedaviye vazopressinin eklenmesine kadar geçen sürenin uzaması laktat ve mortalite artışı ile korele bulunmuşlar. Vazopressin başlamak için daha yüksek norepinefrin ihtiyacı olmasını beklemenin mortaliteyi arttırdığı görüşü savunulmuştur.​14​Tedaviye Non-katekolamin vazopresörleri daha hızlı ve erken bir dönemde; fizyolojik ortam hala uygunken ve şok geri döndürülemez bir noktaya ilerlememişken eklemek; mortaliteyi azaltmada anahtar olabilir. Hiperlaktatemi Şokta arteriyel hipotansiyon oksijen dağılımını azaltarak bölgesel ve global doku hipoksisine yol açar. Sonuç olarak, hücresel düzeyde yetersiz oksijen kullanımı, yetersiz mitokondriyal oksidasyon ile anaerobik aktivitede artışa neden olur, laktat üretiminde artış asidoz ve laktat klirensinde bozulma ile hiperlaktatemiye yol açar. Hiperlaktatemi, vazodilatör şokta kötü prognozun bir göstergesidir. Şiddetli sepsis ve septik şok hastalarını içeren bir kohort çalışmasında , başvurudan sonraki 24 saat içinde ölenlerdeki ilk laktat düzeyleri (7.3 mmol/l). yaşayanlara göre (3,3 mmol/l) anlamlı oranda daha yüksek bulunmuştur.​15​ Peki iyi bir prognostik gösterge olan laktat takibi, ikinci vazopressörü ekleme kararı ile ilgili sorularımıza cevap olabilir mi? Yakın zamanda septik şoklu hastalarda yapılan retrospektif bir kohort çalışmasında, birinci basamak norepinefrine vazopressinin daha geç eklendiği hastalarda, ortalama laktat düzeylerinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir.​14​ Sentetik olarak üretilmiş anjiyotensin II analoğunun etkinliğini araştıran çok merkezli retrospektif bir çalışmada 270 hasta dahil edilmiş ve ‘’3 saat boyunca stabil veya azalan dozlarda vazopressör ile ortalama arter basıncı >65 mmHg’nın üzerinde tutulması'' uygun hemodinamik yanıt olarak kabul edilmiştir. Çalışma sonucunda vazopressöre hemodinamik yanıt verenlerde, yanıt vermeyenlere kıyasla daha düşük bir laktat konsantrasyonu saptanmıştır. Bu çalışmadan vazopressörlere makrovasküler yanıtı ortalama arter basıncı, mikrovasküler yanıtı ise laktat ile takip edilebileceğimiz görüşü çıkmaktadır.​16​ Vazopressör tedavisinde katekolaminerjik yükün etkisi?Klasik kademeli vazopressör yaklaşımının en belirgin sonucu, artmış genel katekolamin yüküdür. Periferik vasküler yapılarda alfa-adrenerjik etkiyle güçlü vazokonstrüksiyon ve buna bağlı end organ hasarı gelişebilir, iskemik parmaklara ve splanknik hipoksiye yol açabilir ve bu durum splanknik yatakta nekroz ve ciddi morbidite ile sonuçlanabilir. ​17,18​ Miyokardta ise beta adrenerjik reseptör stimülasyonu ile aritmiler gelişebilir. Norepinefrin tedavisi alan hastalarda disritmi riskinin süre ve doz bağımlı olduğunu gösteren çalışmalar vardır .​19​ Norepinefrin maruziyetinin kümülatif dozu, septik şokta prognozu tahmin etmek için kolayca tanımlanabilir objektif bir ölçü olmuştur.​20​ Çift kör ve randomize yapılan VASST çalışmasında minimum 5µg/dk norepinefrin alan septik şoklu hastalar dahil edilmiş ve çift kör olması için ek vazopressör ihtiyacı olan hastalara önceden belirlenen uygulayıcının bilmediği norepinefrin veya düşük doz vazopressin tedavi paketleri uygulanmış ve çalışma sonucu olarak bu iki grubun 28 ve 90 günlük mortaliteleri kıyaslanmıştır. 15µg/dl altında vazopressin başlanan hastaların mortalitesi diğerlerine göre daha düşük saptanmış.​21​ Vazopresör tedavisine yanıt hasta bazında değişmektedir ve bunun genetik varyasyonlardan da kaynaklanabileceği düşünülmektedir. Literatürde birkaç aday biyobelirteç hakkındaki mevcut çalışmalara göre β2-adrenerjik reseptörü kodlayan ARDβ2'deki genetik varyasyonlar norepinefrine direnç ve yüksek mortalite ile ilişkilendirilmiştir. ​22​Benzer şekilde, anjiyotensin II reseptörü tip 1 ile ilişkili protein olan AGTRAP'taki varyantlar da dirençli hipotansiyon ve yüksek mortalite ile ilişkilendirilmiştir.​23​ Sepsiste ciddiyet belirlenmesinde ve kritik hastalık takibinde laktat uzun süredir kullanılmasına rağmen, daha üstün belirteçleri arayan çalışmalar mevcuttur. Serum renin düzeyi, yoğun bakım ünitesindeki şok hastalarında yapılan iki çalışmada mortalite belirleyicisi olarak karşımıza çıkmıştır. İki ayrı çalışmada da, mutlak renin düzeyi ve artış hızı, laktattan daha üstün bir mortalite prediktörü olarak bulunmuştur. Ancak renin laktat gibi kolay ulaşılabilir bir tetkik değildir ve daha ileri çalışmalara da ihtiyaç vardır.​24,25​ SONUÇ OLARAK; Vazodilatör şok tedavisine klasik yaklaşımda, uzun süreli hipoperfüzyon, hiperlaktatemi, aşırı katekolamin maruziyeti riski vardır. Her ne kadar genetik modaliteler ve renin düzeyi ile tedavi başlangıcında vazopressin ihtiyacını saptayabilecek çalışmalar mevcut olsa da bu belirteçler yoğun bakım üniteleri ve acil servislerde çalışalamamaktadır. Vazopressör tedavisine bireyselleştirilmiş yaklaşımda yeni biyobelirteçlere