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Hung Up se convirtió en el primer sencillo en ocupar una posición dentro de los diez primeros sencillos del Billboard Hot 100 desde el tropiezo de American Life en 2003. Con este sencillo rompió otro récord, esta vez destronando al Rey del Rock and Roll, Elvis Presley. Actualmente Madonna es la cantante con más sencillos dentro del top 10 de la lista Hot 100. En todo el mundo, Hung Up superó a Music para convertirse en el sencillo más exitoso de su carrera. El sencillo siguiente, Sorry (Lo siento) se convirtió en su 12º sencillo que alcanzaba el top 1 en el Reino Unido El tercer corte promocional de Confessions on a Dance Floor fue Get Together (Unámonos), lanzado en el mes de junio de 2006, debutó en el número uno del Billboard Dance En mayo de 2006, en plena euforia por el éxito de su álbum, Madonna emprendió su gira Confessions Tour por el mundo. Causó una controversia inmediata por la puesta en escena de la balada Live to Tell, ya que ella cantaba colgada de una enorme cruz de espejos. Como era previsible, dicho uso de la cruz fue tachado de irreverencia por círculos cristianos, aunque Madonna acompañaba la actuación de imágenes de la miseria en el mundo, y no había ninguna alusión sexual ni morbosa. La gira pasó, entre mayo y septiembre de 2006, por Norteamérica, Europa y Asia. Se especulaba que sería la gira de mayor recaudación de todos los tiempos debida a una artista femenina: se estimaba que serían más de 200 millones de dólares debido a los altos precios de las entradas y las altas ventas de entradas, pero sin embargo las estimaciones quedaron rebasadas y una vez más Madonna rompió las críticas y superó las expectativas, ya que el tour generó ganancias por más de 250 millones de dólares, convirtiéndose en la gira musical mejor remunerada de la historia según la revista Forbes, superando el retorno de The Rolling Stones, la gira Vertigo de U2 y todas las demás montadas hasta la fecha.