为什么胰腺癌如此致命？我们离精准打击癌中之王还有多远？Vol.68

胰腺癌被称为癌中之王，很多人听到确诊胰腺癌，往往就把这和直接被判了死刑划上等号，不过最近胰腺癌治疗却传出了重大突破的好消息。癌中之王依然非常致命，但我们有望把它的致命程度稍稍降低一点，而这很可能开启胰腺癌治疗的全新时代。我们今天就聊聊胰脏与胰腺癌到底是什么，它为何能成为癌症之王，而医药界又如何在在这块硬骨头上找到了突破口。这期节目你会听到【🎙️时间轴】：00:00 引言00:47 不到100克重的胰脏有多重要胰脏是核心的消化器官，它是一个很重要的消化腺，这也是为什么胰脏也叫胰腺。但胰脏作为腺体又非常特殊，它不仅搞外分泌，还搞内分泌。内分泌腺分泌的是激素，直接释放进入血液循环，运到全身作用于特定的器官；外分泌腺分泌的是酶、汗液等物质，不进入血液，要么排到体表，要么进入特殊的体腔，需要特定的导管引流。胰脏也有导管，就叫胰腺导管，贯穿整个胰脏，收集消化酶，最后在胰头和胆管合并，进入十二指肠。绝大部分胰腺细胞分泌的都是消化酶，这些消化酶通过胰腺导管进入小肠后能帮我们降解碳水化合物、脂肪、蛋白质，反正你吃下去的东西要变成营养，离不开胰脏。胰脏里分泌消化酶的细胞只占99%，还有1%的胰脏细胞——对应数量大概是100万个细胞，它们不搞外分泌，不帮你直接消化食物，而是搞内分泌，释放激素，包括大名鼎鼎的胰岛素、还有和胰岛素相对的胰高血糖素，这些激素帮助你调节血糖平衡。05:37 胰腺癌是什么？全球2022年新增胰腺癌确诊超过50万例，在所有癌症里排在第12位。但是胰腺癌造成的死亡达47万人，排在所有癌症的第六位。也就是说，胰腺癌不仅发病率不低，而且它的致命性远超大部分常见癌症的同类们。这样的胰腺癌，也难怪有癌中之王的外号。胰腺癌其实有好几种，差别很大。但胰腺癌的特殊之处是有一种胰腺癌占了绝大多数，而这恰恰是最致命的一种。95%的胰腺癌都来自胰腺外分泌部分，而且85%是来自胰腺导管的上皮细胞癌变，也叫胰腺导管腺癌，英文缩写PDAC。胰管上皮细胞只占了整个胰脏细胞的10%都不到，偏偏就是这么一小群细胞，挺能来事儿。而且PDAC里，60-70%出现在胰头，这个被小肠环绕的位置。在所有胰腺癌里，PDAC不仅最多，而且它预后最差，也就是疾病进展最快，存活率最低。癌中之王，其实是说PDAC。也是由于PDAC在所有胰腺癌比例里实在太高了，以至于一般说胰腺癌，除非专门指出是别的类型，那就是在说PDAC，给人一种胰腺癌就是一种病的错觉。有些人说到胰腺癌可怕，也会举例Steve Jobs是胰腺癌死的。但Jobs得的恰恰不是PDAC这种特别致命的胰腺癌，他得的是那5%起源于胰腺内分泌细胞里的癌症。由于这部分细胞在分类上属于神经内分泌细胞，所以也叫胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs/PanNETs）。胰腺神经内分泌肿瘤比PDAC罕见得多，整体不像PDAC那么凶险。Jobs非常遗憾的是，他得的是预后不错的类型，而且发现也算比较早，但他在很长一段时间排斥正规治疗。12:32 胰腺癌为什么那么危险？大部分胰腺癌发现都在晚期，预后更好的早期患者很少。这是因为早期胰腺癌很少有症状，只有到晚期才会出现腹痛、黄疸等迹象。大约80的胰腺癌患者确诊至少是局部进展，超过一半其实都是晚期转移时才确诊。而胰腺癌的治疗还特别不给力。胰腺癌可以靠外科手术治愈——whipple手术，也叫胰十二指肠切除术，切除胰头，十二指肠，胆囊，胆管，一般还有部分的胃。理论上，如果胰腺癌是局部的，也就是只在胰腺，Whipple手术有希望治愈。但八成以上的胰腺癌，确诊的时候就不是局部，超过一半都是晚期转移。使得手术对绝大部分患者来说还没用。一般来说，对于任何侵犯到其它器官组织的癌症，都需要系统治疗，也就是用通过循环系统能够进入全身的药物来打击到其它器官组织的癌细胞。最常见的系统治疗就是化疗。但胰腺癌对很多化疗药物都不敏感。经过多年探索，现在的组合化疗，对于晚期胰腺癌患者来说，中位总体生存时间也就一年左右。20:25 有基因突变的胰腺癌为什么难有靶向药？癌细胞都是正常细胞的基因组发生了突变，让它分裂不受控制，也就是癌变。如果能针对这种特定的肿瘤基因变异开发药物，就能有效打击癌细胞，这就是靶向药。绝大多数胰腺癌都有同一类突变：一种叫RAS的蛋白，出现了变异。RAS可以刺激细胞分裂、生长、迁移，抑制细胞凋亡。如果RAS发生突变，持续激活，细胞就会不受控的分裂、生长。RAS突变不仅能导致癌症，它是一类最主要的致癌突变，大约20-25%的癌症患者的癌细胞有RAS突变，最常见的RAS突变都是发生在一种叫KRAS的蛋白上——75%的RAS突变是KRAS突变。而在所有癌症中，胰腺癌又是RAS突变比例最高的，85-90%都有KRAS突变。但RAS长期被被认为是不可成药靶点，也就是没法针对这个蛋白研发药物。RAS突变比例高，反而让胰腺癌成了靶向药坟场。25:32 突破不可成药2013年，UCSF的Kevan Shokat研究组发表一项划时代论文，指出在各种不同的KRAS突变里，如果是G12C突变，也就是第12号位氨基酸由正常KRAS蛋白的甘氨酸（G），突变成了半胱氨酸（C），会出现能让小分子药物结合的位点。该发现引发了RAS靶向药研发热潮，并且在很短的时间就取得了突破：2021年，FDA批准了第一个KRAS靶向药，针对G12C突变肺癌的sotorasib上市。这距离KRAS蛋白被发现已过去40年，但离Shokat的G12C突变可成药理论突破都不到10年。只是很遗憾，sotorasib很快开始展现出KRAS靶向药的局限性，而非突破性。29:40 新一代RAS靶向药冲击胰腺癌sotorasib这一代KRAS抑制剂从来没有被认为可以治疗胰腺癌，因为G12C突变在胰腺癌里很少，大概只有1%，更多的是G12D（40%），G12V（30%）这些突变。而sotorasib之所以会迅速耐药，一种理论是这类药物分子结合的是KRAS非活性的状态。RAS会与GTP或GDP分子结合，sotorasib只能结合到带GDP的KRAS上，这是处于失活状态的KRAS。长期用药的后果是KRAS会更多与GTP结合，这是KRAS的激活状态，形成了迅速耐药。如今引发广泛关注的daraxonrasib不同，它会先和细胞里的一种伴侣蛋白（cyclophilin A）结合，然后依靠伴侣蛋白把药物“钉”到带有GTP，处于激活状态的KRAS上，抑制KRAS。这在原理上避免了sotorasib等上一代小分子KRAS抑制剂的耐药问题。而且daraxonrasib更特殊的是它不依赖G12C突变带来的特殊结合位点，理论上对各种KRAS突变，甚至对非突变的KRAS都有强大的抑制能力。这也让它成了攻克胰腺癌的理想候选。4月13日，daraxonrasib的胰腺癌三期临床试验概览数据公布，在二线胰腺癌（之前接受过一线标准治疗，疾病仍然恶化的患者）中，daraxonrasib的中位总体生存时间达到了13.2个月，化疗对照组（也是当下二线胰腺癌标准治疗）仅为6.7个月。这些患者的死亡风险降低达60%，这在胰腺癌中是史无前例的突破。如果不出意外，daraxonrasib应该会获得FDA批准，而且这个时间不会很久。39:12 从mRNA疫苗到AI，胰腺癌或许会不再那么致命在胰腺癌中，一些早期的mRNA癌症疫苗临床研究展现出了非常大的潜力。前两年，一项16人里mRNA癌症疫苗研究展示很多患者都有抗肿瘤免疫细胞的激活，就在最近的一个癌症研究大会上，这个研究更新了部分跟踪数据，16名患者，8名有免疫细胞激活，其中7人从进入临床试验起已经活了超过6年。另外，如今AI非常🔥，而在医疗领域，AI辅助医学影像识别，也有希望让更多胰腺癌确诊在早期。但即便有包括RAS抑制剂这样的突破，胰腺癌仍然是非常危险。毕竟，说到晚期胰腺癌，很大一部分患者依然是在面对以月计的存活时间。所以，面对这样的癌症，如果可以通过控制一些环境因素，降低我们患病的风险，那绝对是值得我们每一个人都考虑的胰腺癌几乎都是40岁以上群体，一些常见的风险因素比如糖尿病、慢性胰腺炎、抽烟，酗酒，肥胖症。对于我们大多数人来说，保持健康的生活习惯，就是在预防胰腺癌。42:26总结参考资料：各国胰腺癌发病率、死亡率数据不同分期的胰腺癌生存率数据daraxonrasib二线胰腺癌3期临床试验成功mRNA癌症疫苗在胰腺癌中展现希望中国AI模型在胰腺癌早发现中展现希望在小宇宙查看该单集文稿