"We're on the ball" - Nuovi farmaci e nuove indicazioni

A cura di Benedetta Tinterri (MI)Oggi parliamo di una novità importante per il tumore della mammella in fase precoce. In Italia è stata approvata la rimborsabilità di ribociclib, in associazione a un inibitore dell’aromatasi, come trattamento adiuvante per pazienti con carcinoma mammario HR+ / HER2-. La decisione è contenuta nella determina AIFA Pres/204/2026, operativa dal 7 marzo 2026 tramite registro di monitoraggio dedicato. Ribociclib è un inibitore selettivo di CDK4 e CDK6, già utilizzato nel carcinoma mammario HR+ in stadio localmente avanzato o metastatico. Nel setting adiuvante abemaciclib, un farmaco della stessa categoria, è già disponibile per pazienti con 4 o più linfonodi positivi, ad alto rischio di recidiva dopo chirurgia. L’approvazione di ribociclib si basa sullo studio randomizzato di fase III NATALEE, che ha valutato l’aggiunta del farmaco sperimentale alla terapia endocrina standard. Le pazienti sono state randomizzate a ricevere un inibitore non steroideo dell’aromatasi per almeno 5 anni, da solo o in associazione a ribociclib a un dosaggio di 400 mg al giorno, somministrato con schema 3 settimane sì e 1 no per 3 anni.Lo studio ha arruolato 5.000 pazienti con malattia in stadio II e III, includendo sia pazienti con almeno un linfonodo coinvolto sia una quota di pazienti N0 ad alto rischio di recidiva, definito sulla base di fattori genomici e clinico-patologici. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia invasiva, e nell’analisi principale a 3 anni è risultata del 90,4% nel braccio sperimentale rispetto all’87,1% nel braccio di controllo, con hazard ratio 0,75. Le analisi successive hanno confermato un beneficio duraturo, mentre i dati di sopravvivenza globale restano ancora immaturi. Dal punto di vista della sicurezza, l’evento avverso più frequente è stato la neutropenia, con eventi di grado 3 o superiore in circa la metà dei pazienti. Sono stati inoltre osservati eventi avversi epatici e un prolungamento del tratto QT, rendendo necessario un monitoraggio clinico e laboratoristico durante tutto il trattamento.Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilitàLa rimborsabilità di ribociclib amplia le opzioni adiuvanti nel carcinoma mammario HR+ ad alto rischio. In Italia, tuttavia, l’indicazione rimborsata è limitata alle pazienti linfonodo-positive e non include le N0 ad alto rischio secondo i criteri dello studio. Pur in un contesto regolatorio più restrittivo, questa approvazione conferma il crescente ruolo delle strategie di escalation endocrina nella personalizzazione della terapia adiuvante.BibliografiaAgenzia Italiana del Farmaco. Determina Pres/204/2026 del 24 febbraio 2026. Regime di rimborsabilità e prezzo a seguito di nuove indicazioni terapeutiche del medicinale KISQALI (ribociclib). Avviso pubblicato in Gazzetta Ufficiale n. 54 del 6 marzo 2026. Slamon DJ, Fasching PA, Patel R, et al. Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;390:1080-1091. Hortobagyi GN, Stroyakovskiy D, Yardley DA, et al. A phase III trial of adjuvant ribociclib plus endocrine therapy in hormone receptor-positive, HER2-negative early breast cancer: updated invasive disease-free survival analysis from NATALEE. Ann Oncol. 2025.  Crown J, Stroyakovskiy D, Yardley DA, et al. Adjuvant ribociclib plus nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in patients with HR-positive/HER2-negative early breast cancer: 5-year follow-up of efficacy outcomes from NATALEE. ESMO Open. 2025.

A cura di Claudia Airaghi, MilanoNegli ultimi anni l’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento di numerosi pazienti. Una recente e importante innovazione riguarda la formulazione sottocutanea del farmaco nivolumab, un anticorpo monoclonale anti-PD-1 utilizzato nel trattamento di diversi tumori solidi.Con la Determina AIFA n. 207/2026, pubblicata in Gazzetta Ufficiale il 6 marzo 2026, è stata infatti approvata e resa rimborsabile in Italia la formulazione sottocutanea di nivolumab 600 mg. L’approvazione si basa su due studi clinici: lo studio di fase I/II CheckMate 8KX, condotto in pazienti con tumori solidi avanzati, in cui veniva valutata farmacocinetica e sicurezza della formulazione sottocutanea, e lo studio registrativo di fase III CheckMate 67T nel carcinoma renale avanzato, che ne ha confermato la non inferiorità rispetto alla somministrazione endovenosa. Sulla base di queste evidenze, la formulazione sottocutanea può essere utilizzata negli stessi contesti e con le medesime indicazioni del nivolumab endovenoso, tra cui melanoma avanzato o adiuvante, carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo chemioterapia, carcinoma renale avanzato in monoterapia o in associazione con ipilimumab o cabozantinib, carcinoma squamoso testa-collo recidivante o metastatico dopo terapia a base di platino e alcuni tumori gastrointestinali, come carcinoma del colon-retto con instabilità dei microsatelliti, carcinoma squamoso dell’esofago e adenocarcinomi gastrici o della giunzione gastroesofagea.Qual è quindi la rilevanza di questa innovazione?La formulazione sottocutanea presenta diversi vantaggi. Il principale è la riduzione del tempo di somministrazione, che passa da circa 30 minuti dell’infusione endovenosa a meno di 5 minuti. Questo consente una migliore ottimizzazione delle risorse dei day hospital oncologici, con minore occupazione delle poltrone infusionali e riduzione del tempo trascorso in ospedale dai pazienti. Inoltre, la somministrazione sottocutanea elimina la necessità di accessi venosi, riducendo il rischio di complicanze come flebiti o infezioni e semplificando la gestione dei pazienti con accessi venosi difficili. Può inoltre migliorare il comfort dei pazienti e rendere più flessibile l’organizzazione delle attività assistenziali. Gli svantaggi appaiono limitati: è stata osservata una maggiore incidenza di reazioni locali nel sito di iniezione, generalmente lievi o moderate, oltre a una maggiore incidenza di anticorpi antifarmaco, senza impatto clinicamente significativo su farmacocinetica, efficacia o sicurezza.   In conclusione, la formulazione sottocutanea di nivolumab mantiene efficacia e sicurezza sovrapponibili alla via endovenosa, offrendo una somministrazione più rapida e una gestione potenzialmente più efficiente per pazienti e servizi oncologici.BibliografiaLonardi S, et al. Pharmacokinetics and safety of subcutaneous nivolumab: results from the phase I/II CheckMate 8KX study. J Immunother Cancer. 2025;13: e011918. Zhao Y, et al. Model-Informed Drug Development of Subcutaneous Nivolumab: Comparison of Pharmacokinetic Analysis Methodologies Using Clinical Trial Simulation. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2025;14(12):2107-2117.Avviso di pubblicazione di provvedimenti di classificazione e rimborsabilità, ed atti correlati, di specialità medicinali sul portale «TrovaNormeFarmaco». (26A01151) (GU Serie Generale n.54 del 06-03-2026)

A cura di Eleonora Lai (TV)Oggi parliamo di una grande novità nell’ambito dei carcinomi uroteliali: in data 3 febbraio 2026, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha riconosciuto la rimborsabilità in Italia della combinazione tra enfortumab vedotin e pembrolizumab per il trattamento di prima linea dei pazienti adulti con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico Dal punto di vista farmacologico enfortumab vedotin è un anticorpo farmaco-coniugato, che attraverso il legame con la Nectin-4, veicola un agente citotossico direttamente nelle cellule tumorali; pembrolizumab è invece un noto inibitore di PD-1 La combinazione di questi due farmaci è la prima approvata nel nostro Paese in grado di offrire un’alternativa concreta alla chemioterapia a base di platino, che ha rappresentato per oltre vent’anni lo standard terapeutico prima linea in questi pazienti. Dati alla mano, i tumori uroteliali rappresentano il quarto tumore più diffuso in Italia, e circa il 12% dei pazienti riceve una diagnosi in fase già avanzata o metastatica, con una prognosi significativamente peggiore, un impatto rilevante sulla qualità di vita, e 8.300 decessi stimati all’anno.La decisione di rimborsabilità da parte di AIFA si basa sui risultati dello studio di fase III randomizzato EV-302: nel trial, Il braccio di terapia con Ev-Pembro ha avuto una sopravvivenza globale mediana significativamente superiore e pari a 31,5 mesi, con una riduzione del rischio di morte del 53%. Anche la sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente superiore, con una mediana di 12,5 mesi e una riduzione del rischio di progressione o morte del 55%. Nel trial, gli eventi avversi di grado maggiore o uguale a 3 più frequenti associati ad enfortumab vedotin includono rash maculo-papulare, iperglicemia, neutropenia, neuropatia sensoriale periferica e anemia. Gli eventi immunorelati di grado maggiore o uguale a 3 sono coerenti con il noto profilo di tossicità di pembrolizumanb, e per entrambi i farmaci non sono emersi nuovi segnali di sicurezza. Tuttavia, considerato lo spettro peculiare di tossicità da enfortumab vedotin, è raccomandato un rigoroso monitoraggio clinico e laboratoristico.Dal punto di vista dell’innovatività clinica, EV-Pembro rappresenta un vero cambio di paradigma: dati di follow-up più prolungato mostrano come il 74% dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa mantenga la risposta a 24 mesi, suggerendo un controllo di malattia più profondo e duraturo rispetto alla chemioterapia tradizionale, accanto ad un profilo di tossicità noto e pienamente gestibile. In un contesto complesso come quello del carcinoma uroteliale avanzato, la disponibilità di una strategia terapeutica in grado di modificare la storia naturale della malattia rappresenta non solo un avanzamento scientifico, ma una concreta nuova opportunità per i pazienti.BibliografiaRegime di rimborsabilità e prezzo a seguito di nuove indicazioni terapeutiche di medicinali e Classificazione di specialità medicinali ai sensi dell’art. 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537. Determina AIFA PRES_4/2026 (G.U. n.15 del 20 gennaio 2026)

A cura di Giuseppe Migliaccio (MI)  Il carcinoma squamoso del canale anale rappresenta una patologia rara con un’elevata necessità di nuove opzioni terapeutiche, soprattutto nelle fasi avanzate o metastatiche. Il trattamento sistemico di prima linea è rappresentato dalla chemioterapia a base di platino, al cui fallimento, tuttavia, le opzioni terapeutiche disponibili sono limitate, con benefici modesti e spesso di breve durata. In questo scenario si inserisce una novità di grande rilievo per la pratica clinica: con la pubblicazione in G.U. il 22 Dicembre 2025, AIFA ha approvato l’inserimento di nivolumab nell’elenco dei farmaci erogabili ai sensi della legge 648.L’indicazione riguarda pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule squamose del canale anale, in stadio IV metastatico o avanzato non candidabile a chirurgia, in progressione dopo una chemioterapia di prima linea.Il razionale dell’approvazione si fonda sulle evidenze di efficacia dell’immunoterapia in questa popolazione, anche in relazione alla frequente associazione con infezione da HPV e alla conseguente maggiore immunogenicità tumorale. In particolare, lo studio di fase II NCI9673, multicentrico e a singolo braccio, ha incluso 37 pazienti precedentemente trattati con chemioterapia, successivamente sottoposti a trattamento con nivolumab, documentando un tasso di risposta obiettiva del 24%, con il 5% di risposte complete, il 19% di risposte parziali, una durata della risposta clinicamente significativa e un profilo di tossicità immuno-mediata complessivamente gestibile.Qual è quindi la rilevanza di questa approvazione?L’inserimento di nivolumab in legge 648 rappresenta un passo fondamentale nella gestione del carcinoma squamoso del canale anale avanzato perché, per la prima volta, l’immunoterapia diventa una reale opzione rimborsata dopo il fallimento della chemioterapia standard, offrendo nuove prospettive terapeutiche a una popolazione di pazienti fino a oggi priva di alternative efficaci.BibliografiaInserimento del medicinale Nivolumab nell'elenco istituito, ai sensi della legge n. 648/1996, per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule squamose del canale anale, in stadio IV metastatico o avanzato non candidabile a chirurgia, in progressione a chemioterapia di prima linea a base di Carboplatino/Cisplatino + 5FU o Carboplatino/Paclitaxel. (Determina n. 1754/2025). GU Serie Generale n.296 del 22-12-2025

A cura di Valentina Daprà, MilanoAttualmente, la chemioterapia perioperatoria secondo lo schema FLOT rappresenta lo standard di cura per i pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea resecabile. Nonostante questo approccio, i tassi di recidiva e progressione restano elevati, rendendo necessaria l’introduzione di nuove strategie terapeutiche. Al congresso ASCO 2025 sono stati presentati i risultati preliminari dello studio di fase III MATTERHORN, che ha arruolato 948 pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea resecabile e li ha randomizzati a ricevere FLOT con o senza durvalumab, anticorpo anti–PD-L1.L’aggiunta di durvalumab ha migliorato in modo significativo l’Event-Free Survival, con un incremento assoluto del 9% a due anni (67% vs 58%). Anche la sopravvivenza globale, all’analisi finale presentata a ESMO 2025, ha mostrato un vantaggio significativo: HR di 0,78, beneficio indipendente dal livello di espressione di PD-L1 TAP, e una differenza assoluta del 6,7% nella sopravvivenza a tre anni. Inoltre, i tassi di risposta patologica completa risultano nettamente superiori nel braccio di chemio-immunoterapia (19% vs 7%).Alla luce di questi risultati, è stato attivato un programma di Expanded Access in diversi Paesi europei, inclusa l’Italia, con l’obiettivo di consentire ai pazienti un accesso precoce al trattamento in attesa della conclusione dell’iter regolatorio. Durvalumab viene somministrato insieme a FLOT nella fase neoadiuvante con un dosaggio flat di 1500 mg ogni 4 settimane, proseguendo poi in adiuvante e infine come monoterapia di mantenimento per 10 cicli dopo la chirurgia. Il profilo di sicurezza osservato è risultato coerente con quello noto delle terapie anti–PD-L1, con eventi avversi generalmente gestibili e sovrapponibili ai regimi standard, senza ritardare le tempistiche della chirurgia.Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?La rilevanza pratica dell’EAP di durvalumab è significativa: offre una nuova opzione perioperatoria per i pazienti con carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea resecabile, consente di anticipare l’accesso a un trattamento innovativo in attesa della rimborsabilità nazionale e potenzialmente migliora gli outcome a lungo termine, riducendo recidive e aumentando la sopravvivenza.BibliografiaJanjigian YY, et al. Perioperative Durvalumab in Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med 2025;393(3):217-230.

A cura di Eleonora Lai, Castelfranco Veneto  Oggi ci focalizziamo sullo sviluppo clinico e regolatorio di erdafitinib nel contesto del carcinoma uroteliale avanzato o metastatico. Questa molecola è indicata nei pazienti adulti con tumore uroteliale caratterizzato dalla presenza di alterazioni selezionate del gene FGFR3, e che abbiano ricevuto in precedenza almeno una linea di terapia, tra cui un inibitore del recettore della morte programmata 1 (PD-1) o del suo ligando (PD-L1).Il razionale molecolare poggia sull’attivazione aberrante del recettore FGFR, che promuove via MAPK/PI3K-Akt la proliferazione cellulare e l’angiogenesi. In circa il 15-20% dei casi di carcinoma uroteliale avanzato vengono identificate mutazioni o fusioni FGFR3, rendendo questo target clinicamente rilevante. Lo studio registrativo chiave è il trial multicentrico, open-label, di fase II denominato BLC2001, che ha arruolato circa 99 pazienti adulti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico portatori di alterazioni FGFR3/2 e con progressione dopo chemioterapia a base di platino.I principali risultati di efficacia riportano: un tasso di risposta obiettiva (ORR) circa 40 % (con ~3 % risposte complete e ~37 % risposte parziali) nei pazienti selezionati per FGFR3 mutazione/fusione. La durata mediana della risposta (DoR) nello studio era circa 5,4 mesi (con intervallo di confidenza ~4,2-6,9 mesi) nella coorte iniziale. I dati aggiornati suggeriscono anche una mediana di sopravvivenza globale (OS) dell’ordine di ~13,8 mesi in analisi di follow-up più lunghe. Sul versante della tossicità, Erdafitinib presenta un profilo coerente con la classe: iperfosfatemia (indicatore farmacodinamico del target FGFR), alterazioni oculari (tra cui retinopatia sierosa centrale/ distacco epiteliale retinico), mucosite, xerosi, onicopatie. È raccomandato un monitoraggio oftalmologico periodico e del fosfato sierico, accanto ad una adeguata presa in carico dermatologica in caso di tossicità cutanea. Accanto al monitoraggio clinico specialistico, la modulazione del dosaggio di erdafitinib consente di ottimizzare la gestione di questi effetti collaterali.Dal 28 Ottobre 2025 il farmaco è disponibile anche in Italia e rimborsato da AIFA nel contesto del Servizio Sanitario Nazionale.Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilitàIn sintesi, l’indicazione di erdafitinib rappresenta un paradigma dell’oncologia di precisione nel carcinoma uroteliale, in cui l’identificazione del target molecolare consente di somministrare una terapia non solo con risultati clinici tangibili, ma anche in una fase di malattia con opzioni limitate. Il monitoraggio selettivo della tossicità e l’appropriatezza della selezione sono fondamentali per massimizzare il beneficio. In un contesto complesso come quello del carcinoma uroteliale avanzato, disporre di un farmaco capace di colpire selettivamente un’alterazione genetica specifica non è solo un progresso scientifico: è una nuova speranza reale per molti pazienti.BibliografiaSiefker-Radtke AO, Necchi A, Park SH, et al. Efficacy and safety of erdafitinib in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: long-term follow-up of a phase 2 study. Lancet Oncol. 2022;23(2):248–258

A cura di Monica Variolo, MilanoCon la pubblicazione in Gazzetta Ufficiale del 24 novembre 2025, è stata approvata la rimborsabilità (già anticipata lo scorso luglio) attraverso l’inserimento nell’elenco dei farmaci erogabili ai sensi della legge 648/96 di Nivolumab e Ipilimumab in associazione per il trattamento neoadiuvante dei pazienti affetti da melanoma stadio terzo macroscopicamente evidente, resecabile, seguito da trattamento adiuvante con Nivolumab per undici cicli solo nei pazienti che, dopo intervento chirurgico di dissezione linfonodale terapeutica, non abbiano registrato una risposta maggiore al trattamento, definita come la persistenza di meno del 10% di tumore residuo vitale.I pazienti affetti da melanoma al terzo stadio sono considerati ad alto rischio di recidiva locale o metastasi a distanza, con tassi di sopravvivenza a 5 anni che arrivano al 32%, e fino ad ora erano candidati a chirurgia, seguita da terapia adiuvante, oppure a pembrolizumab perioperatorio, secondo lo studio SWOG 1801, disponibile secondo legge 648 da gennaio di quest’anno per i pazienti con melanoma in stadio IIIb, IIIc, IIId resecabile. Questa approvazione si basa sullo studio di fase III NADINA, il braccio di controllo era rappresentato da chirurgia seguita da nivolumab adiuvante mentre il braccio di studio era trattamento neoadiuvante per due cicli di ipilimumab 80mg più nivolumab 240mg ogni 3 settimane, seguito da chirurgia e un prosieguo personalizzato in base alla risposta patologica. L’endpoint primario era l’Event-Free Survival (EFS), l’intervallo di tempo dalla randomizzazione alla comparsa di progressione (per melanoma non resecabile prima della chirurgia), oppure ripresa di malattia o morte (per melanoma o per tossicità del trattamento). I risultati hanno mostrato che la strategia neoadiuvante ha aumentato i tassi di sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 12 mesi rispetto alla sola chirurgia seguita da nivolumab adiuvante, dati confermati anche secondo gli ultimi aggiornamenti presentati a ESMO 2025, la sopravvivenza libera da eventi a 24 mesi era del 77% per i pazienti del braccio neoadiuvante, con un vantaggio di 20 punti percentuali rispetto al braccio di controllo. Tra i pazienti nel braccio neoadiuvante più del 60% ha ottenuto una risposta patologica maggiore, e tra questi, la sopravvivenza libera da recidiva rimane superiore al 95% anche al follow up di 24 mesi. Il profilo di tossicità rimane in svantaggio rispetto al braccio standard con il doppio di eventi avversi di grado ≥ 3-4, per cui rimane evidente che l’approccio neoadiuvante comporti un aumento significativo di tossicità severa, che — benché considerata “gestibile” dagli autori — richiede una rigorosa selezione dei pazienti e un attento monitoraggio clinico.Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità? Questo approccio consente di riservare la terapia adiuvante a chi abbia ancora un carico residuo significativo di malattia, evitando esposizione e tossicità a chi invece abbia ottenuto una risposta patologica maggiore, che come si è visto in diversi studi, rappresenta un indicatore di aumentata sopravvivenza libera da recidiva. La strategia neoadiuvante diventa quindi interessante non solo per la potenziale riduzione precoce del carico tumorale ma anche come marcatore prognostico in grado di guidare la terapia adiuvante.BibliografiaInserimento del medicinale Nivolumab, in associazione a Ipilimumab, nell'elenco istituito, ai sensi della legge n. 648/1996, per il trattamento neoadiuvante dei pazienti affetti da melanoma, seguito da trattamento adiuvante con solo Nivolumab in monoterapia per 11 cicli solo nei pazienti che, dopo intervento chirurgico (dissezione linfonodale terapeutica ed eventuale resezione di metastasi in-transit alla settimana 6), hanno registrato una risposta patologica parziale (definita come persistenza dell'11-50% di tumore residuo vitale) o una non risposta patologica (definita come persistenza del ≥50% di tumore residuo vitale). (Determina n. 1572/2025). (25A06337) (GU Serie Generale n.273 del 24-11-2025)Blank CU, et al. Neoadjuvant Nivolumab and Ipilimumab in Resectable Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2024;391(18):1696-1708.

A cura di Valentina Daprà, MilanoPer i pazienti con carcinoma colorettale metastatico, la chemioterapia a base di fluoropirimidine rappresenta uno dei pilastri delle linee di trattamento. Tuttavia, una quota non trascurabile di pazienti sviluppa tossicità significative legate a 5-fluorouracile o capecitabina, come sindrome mano-piede o cardiotossicità severa, che impongono la sospensione o la modifica della terapia.A partire dal 2022, EMA ha approvato l’estensione dell’indicazione di Teysuno (tegafur/gimeracil/oteracil) per i pazienti con carcinoma colorettale metastatico che non possono continuare altre fluoropirimidine a causa di tossicità manifestate in setting adiuvante o metastatico (1). AIFA ha recepito tale estensione nel 2023 attraverso la relativa determina, rendendo il farmaco rimborsabile per questa popolazione di pazienti (2). La rimborsabilità è limitata al solo setting metastatico. L’approvazione si basa sul razionale farmacologico: la combinazione del profarmaco tegafur con gli inibitori gimeracil e oteracil consente un’esposizione sistemica al 5-FU più modulata e potenzialmente meno tossica rispetto ai regimi infusivi o alla capecitabina. Questo rende Teysuno particolarmente utile nei pazienti che hanno sperimentato tossicità pur necessitando di mantenere un backbone fluoropirimidinico. Dal punto di vista terapeutico, Teysuno può essere impiegato come monoterapia o in associazione a oxaliplatino o irinotecan, con o senza bevacizumab, mantenendo la compatibilità con i principali schemi chemioterapici utilizzati nel carcinoma colorettale metastatico.BibliografiaEuropean Commission approves Teysuno in metastatic colorectal cancer. Nordic Pharma. 2022Regime di rimborsabilità e prezzo, a seguito di nuove indicazioni terapeutiche, del medicinale per uso umano «Teysuno». (Determina n. 723/2023).

A cura di Massimiliano Grassi, Genova  Il sarcoma alveolare delle parti molli è un raro sottotipo di sarcoma, con un alto potenziale metastatico, che colpisce prevalentemente adolescenti e giovani adulti.Per i pazienti affetti da questo sarcoma le opzioni terapeutiche sono rimaste per anni limitate, essendo tumori resistenti ai trattamenti con i chemioterapici convenzionali. Dal 14 marzo 2025, è disponibile anche in Italia e rimborsato da AIFA ai sensi della legge 648, atezolizumab per il trattamento dei pazienti adulti e pediatrici (a partire da 2 anni) affetti da sarcoma alveolare delle parti molli non resecabile o metastatico. L’approvazione si basa sui risultati di uno studio di fase II multicentrico internazionale che ha arruolato 52 pazienti affetti da questa neoplasia in progressione dopo terapia sistemica o non candidabili a chirurgia. I pazienti sono stati trattati con atezolizumab in monoterapia, ogni 21 giorni alla flat dose di 1200 mg per la popolazione adulta o 15 mg/kg (cap dose 1200 mg) nella popolazione pediatrica. Lo studio ha evidenziato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 37%, con una risposta mediana al trattamento (mDOR) di 24,7 mesi e una sopravvivenza libera da progressione mediana (mPFS) di 20,8 mesi che in pazienti orfani di terapie è sicuramente un grande risultato nonostante l’assenza di un braccio di controllo. Atezolizumab ha inoltre mostrato un profilo di tossicità accettabile e coerente con quello osservato in altre indicazioni oncologiche. Gli eventi avversi più comuni sono stati fatigue, rash cutaneo, prurito e aumento transitorio degli enzimi epatici, nella maggior parte dei casi di grado lieve o moderato e comunque gestibili.BibliografiaChen AP, et al. Atezolizumab for Advanced Alveolar Soft Part Sarcoma. N Engl J Med 2023;389(10):911-921.

A cura di Monica Variolo, Milano  Con la determina del 07-10-2025, AIFA ha reso rimborsabile il medicinale retifanlimab, impiegato in monoterapia per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule di Merkel (MCC) recidivato localmente avanzato non resecabile né candidabile a radioterapia.Retifanlimab è un anticorpo monoclonale umanizzato che agisce sul recettore PD-1, approvato sulla base dei dati dello studio di fase II POD1UM-201, un trial clinico in aperto, a braccio singolo, internazionale e multicentrico che ha coinvolto 101 pazienti. Il trattamento consisteva in retifanlimab 500 mg per via endovenosa ogni quattro settimane, senza necessità di premedicazione, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabili, per un massimo di 24 mesi.La durata mediana del follow up per la risposta è stata pari a 22,2 (1,1– 55,3) mesi.I risultati? Sia nei pazienti con malattia localmente avanzata, sia metastatica, il retifanlimab ha performato benissimo, con un’Overall Response Rate (ORR) che ha superato il 50% (54,5%) includendo 18 risposte complete (CR) (17,8%) e 37 parziali (PR) (36,6%). Il DCR (disease control rate) è stato del 60,4%, e la durata mediana della risposta non è stata raggiunta per i pazienti con CR, mentre per quelli con PR è stata di 25,3 mesi. Ma soprattutto abbiamo visto una PFS mediana di 16 mesi e una OS mediana non raggiunta con il 63% di pazienti vivi a 3 anni e un profilo di sicurezza in linea con gli altri inibitori di PD-(L)1.Qual è la rilevanza clinica di questa approvazione?Il carcinoma a cellule di Merkel è un tumore cutaneo neuroendocrino raro, altamente aggressivo, che tende a localizzarsi a livello cervico-facciale, zona non sempre facile da trattare con chirurgia o radioterapia, per di più in una popolazione di età prevalentemente avanzata. A differenza di avelumab, l’immunoterapico già disponibile in Italia, retifanlimab viene inoltre somministrato in assenza di premedicazione con una tempistica conveniente.BibliografiaGrignani G, et al. Phase II study of retifanlimab in patients with recurrent locally advanced or metastatic Merkel cell carcinoma (POD1UM-201). Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2025;13:e012478.

A cura di Valentina Daprà (MI)  Per i pazienti con adenocarcinoma colorettale metastatico in progressione dopo almeno tre linee di trattamento – inclusi fluoropirimidine, oxaliplatino, irinotecano, anti-VEGF e anti-EGFR, e almeno uno tra TAS-102 o regorafenib – le opzioni terapeutiche erano fino a oggi molto limitate. Dal 18 giugno 2025 è finalmente disponibile e rimborsato AIFA fruquintinib per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma colorettale metastatico dalla quarta linea in poi.L’approvazione si basa sullo studio FRESCO-2, trial internazionale di fase III che ha arruolato 691 pazienti fortemente pretrattati e randomizzati in rapporto 2:1 a fruquintinib o placebo, entrambi in aggiunta alla best supportive care. Fruquintinib ha dimostrato un beneficio statisticamente e clinicamente significativo in sopravvivenza globale (7,4 vs 4,8 mesi; HR 0,66) ed in progression-free survival (3,7 vs 1,8 mesi; HR 0,32), con un disease control rate del 55% tra i pazienti responder (1). Il vantaggio si è mantenuto in tutti i principali sottogruppi, risultando indipendente dallo stato mutazionale di RAS, dalla precedente esposizione ad anti-VEGF, dalla sede del tumore primitivo e dal numero di linee ricevute in precedenza.Fruquintinib si distingue il suo meccanismo d’azione più selettivo, rivolto esclusivamente a VEGFR-1, -2 e -3, con un profilo di tossicità quindi più prevedibile. Gli eventi avversi più comuni, ovvero ipertensione, astenia, sindrome mano-piede, proteinuria e diarrea, sono stati per lo più di grado lieve o moderato e gestibili con terapia di supporto adeguata (2).Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?Fruquintinib va ad inserirsi come una nuova importante opzione in quarta o quinta linea, grazie al suo profilo selettivo antiangiogenico, alla buona tollerabilità e alla somministrazione orale, in uno scenario in cui le alternative erano limitate e spesso poco tollerate. Il beneficio osservato è risultato indipendente da biomarcatori predittivi, caratteristiche molecolari o cliniche, e può pertanto essere considerato trasversalmente applicabile nella pratica clinica. Lo studio inoltre avvalora il razionale dell’inibizione continua dell’angiogenesi anche nelle linee avanzate di trattamento, in coerenza con i risultati dello studio SUNLIGHT.BibliografiaDasari, A. et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2023; 402(10395):41-53Stucchi, E. et al. Fruquintinib as new treatment option in metastatic colorectal cancer patients: is there an optimal sequence? Expert opinion on pharmacotherapy 2024; 25: 371-382.

A cura di Rita Balsamo (MI) Il colangiocarcinoma è una neoplasia rara, ma la sua incidenza è in costante crescita. Nel 70% dei casi, la diagnosi avviene in fase avanzata, quando l’approccio chirurgico, unica possibilità curativa, non risulta piu’ attuabile. Per questo motivo, è essenziale disporre di terapie efficaci per il trattamento della malattia in stadio avanzato.Attualmente, il trattamento di scelta di prima linea è rappresentato da una combinazione di chemio e immunoterapia. Tuttavia, data l’aggressività della patologia, è fondamentale disporre di nuove opzioni terapeutiche in grado di migliorare la prognosi dei pazienti.Pembrolizumab è un farmaco immunoterapico che si lega al recettore (PD-1), bloccandone l'attività e potenziando la risposta del sistema immunitario contro le cellule tumorali. Il farmaco è stato valutato nello studio di fase 3 KEYNOTE-966 che ha confrontato il trattamento standard con cisplatino e gemcitabina rispetto alla combinazione di cisplatino, gemcitabina e pembrolizumab. Lo studio ha coinvolto oltre 1.000 pazienti, introducendo una variante nel trattamento chemioterapico. Infatti, mentre sulla base dello studio di fase 3 ABC-02 la chemioterapia con cisplatino e gemcitabina veniva somministrata per un totale di 8 cicli, nel braccio sperimentale dello studio la gemcitabina poteva essere proseguita oltre gli 8 cicli senza un limite predefinito. Inoltre, il pembrolizumab veniva somministrato per un massimo di due anni da solo o in associazione con gemcitabina. I risultati dello studio hanno dimostrato che la combinazione di chemio-immunoterapia era associata a un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (12.7 mesi vs 10.9 mesi, HR 0.83), endpoint primario dello studio, in assenza di aumento significativo degli eventi avversi, e senza deterioramento della qualità di vita dei pazienti. Inoltre, i dati aggiornati hanno evidenziato un beneficio a lungo termine con un vantaggio di sopravvivenza a tre anni.Sulla base dei risultati dello studio KEYNOTE-966, pembrolizumab in associazione a cisplatino e gemcitabina è stato approvato da FDA ed EMA ed ha ottenuto la rimborsabilità del farmaco in Italia da parte di AIFA a partire da marzo 2025.Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?Questa nuova opzione terapeutica ha un’importante rilevanza per i pazienti affetti da tumore delle vie biliari avanzato, considerando che ad oggi sono disponibili poche alternative di trattamento. La possibilità di utilizzare una strategia di mantenimento di chemio-immunoterapia è un elemento innovativo nel panorama terapeutico della malattia in fase avanzata, che potrebbe migliorare la gestione clinica di questi pazienti.BibliografiaKelley RK, Ueno M, Yoo C, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jun 3;401(10391):1853-1865.Finn R, Ueno M, Yoo C, et al. Three-year follow-up data from KEYNOTE-966: Pembrolizumab (pembro) plus gemcitabine and cisplatin (gem/cis) compared with gem/cis alone for patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC). Journal of Clinical Oncology 42(16_suppl):4093-4093. 

A cura di Marco Sposito (VR)  Attualmente, il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile sta vivendo una vera e propria rivoluzione terapeutica, grazie all’introduzione dell’immunoterapia anche nel setting perioperatorio. Tra le nuove strategie disponibili, pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino come trattamento neoadiuvante e successivamente in monoterapia nella fase postoperatoria ha recentemente ottenuto l’approvazione nei pazienti con tumore del polmone resecabile in stadio dal II al IIIB sulla base dei risultati dello studio di fase III KEYNOTE-671. Tale studio ha confrontato il trattamento perioperatorio con pembrolizumab associato a chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia neoadiuvante.Al momento della seconda interim analysis, con un follow-up mediano di 36,6 mesi, il tasso di sopravvivenza globale a 36 mesi è stato del 71% nel gruppo pembrolizumab rispetto al 64% nel gruppo placebo con una riduzione del rischio di morte del 28% (HR 0,72). Inoltre, la sopravvivenza libera da eventi è risultata significativamente superiore nel gruppo pembrolizumab, con una mediana di 47,2 mesi, rispetto a 18,3 mesi nel gruppo placebo.Pembrolizumab infine ha anche migliorato il tasso di risposta patologica maggiore (30% vs 11%) e di risposta patologica completa (18% vs 4%) rispetto alla sola chemioterapia (p<0,0001). Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello noto per i singoli farmaci, con eventi avversi di grado 3-5 nel 45% dei pazienti trattati con pembrolizumab e nel 38% del gruppo placebo.Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?L’approvazione di pembrolizumab nel setting perioperatorio rappresenta un passo importante nella gestione del carcinoma polmonare resecabile, offrendo una strategia terapeutica che integra l’immunoterapia negli stadi precoci. Questa opzione amplia le possibilità di migliorare il controllo della malattia a lungo termine, riducendo il rischio di recidiva e aumentando il tasso di cura potenziale per pazienti selezionati. Tuttavia, la scelta del trattamento deve essere formulata all’interno di un gruppo multidisciplinare, basata su una corretta stadiazione di malattia, sulle condizioni del paziente e sulle potenziali tossicità associate a tale trattamento.BibliografiaRegime di rimborsabilità e prezzo a seguito di nuove indicazioni terapeutiche del medicinale per uso umano «Keytruda». (Determina n. 240/2025). (25A01307)Spicer JD, Garassino MC et al. Neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab compared with neoadjuvant chemotherapy alone in patients with early-stage non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-671): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2024 Sep 28;404(10459):1240-1252

A cura di Ilaria Zampiva (PD)  I pazienti affetti da carcinoma renale operati radicalmente hanno tassi di ricaduta che si aggirano attorno al 30%. Negli anni furono diverse le molecole testate nel setting adiuvante per tumore del rene, di cui solo sunitinib aveva dimostrato un vantaggio in disease free survival, mentre nessuna di queste ha portato a un beneficio in termini di sopravvivenza.Unica eccezione è lo studio KEYNOTE-564, studio di fase III in doppio cieco, che randomizzava pazienti sottoposti a nefrectomia totale o parziale, con o senza la resezione di lesioni metastatiche a ricevere pembrolizumab o placebo per la durata di 1 anno. Erano eleggibili per lo studio pazienti affetti da ccRCC a rischio intermedio-alto di recidiva, ovvero tumori pT2 con grading 4 o con componente sarcomatoide, tutti i pT3 e i pT4, tutti i tumori con coinvolgimento linfonodale e infine pazienti metastatici resi chirurgicamente NED entro 1 anno dall’intervento sul primitivo.A un follow-up mediano di 57 mesi l’utilizzo di pembrolizumab rispetto a placebo ha ridotto del 28% il rischio di recidiva e del 38% quello di morte. Il vantaggio è stato dimostrato per tutti i sottogruppi. Le tossicità riscontrate sono state coerenti con quelle già riportate in letteratura sia per tipologia sia per incidenza, con circa il 18% di tossicità immunomediate di grado ≥ 3. Già nel 2023, il pembrolizumab adiuvante aveva ricevuto la rimborsabilità da parte di AIFA per i Pazienti M1 NED sulla base dei dati di disease free survival presentati all’ASCO-GU del 2022.A seguito della pubblicazione dei risultati di sopravvivenza sul NEJM avvenuta nel 2024, AIFA a febbraio di quest’anno ha esteso la rimborsabilità di pembrolizumab nel setting adiuvante, anche nei pazienti con malattia localizzata operati a rischio intermedio alto di recidiva.Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?Per la prima volta un trattamento adiuvante per carcinoma renale operato ha dimostrato un beneficio significativo in termini di sopravvivenza, oltre che di disease free survival, con un buon profilo di tollerabilità. Questa terapia si situa in un setting orfano di trattamenti, dove in passato nessun TKi nè immuno-checkpoint inhibitor ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza. Per tanto con questa approvazione pembrolizumab diventa lo standard of care come terapia adiuvante nei  pazienti operati per un carcinoma renale a rischio intermedio o alto di recidiva.BibliografiaRegime di rimborsabilità e prezzo a seguito di nuove indicazioni terapeutiche del medicinale per uso umano «Keytruda». (Determina n. 240/2025). (25A01307) (GU Serie Generale n.51 del 03-03-2025)   Choueiri TK, et al. KEYNOTE-564 Investigators. Overall Survival with Adjuvant Pembrolizumab in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2024;390:1359-1371. 

A cura di Fabio Canino (MO)  Negli ultimi anni, l’avvento dei CDK4/6 inhibitors in associazione alla terapia endocrina e un numero sempre maggiore di trattamenti target in presenza di specifiche mutazioni, hanno sensibilmente migliorato gli outcomes delle pazienti affette da carcinoma mammario avanzato a recettori ormonali positivi ed HER2 negativo. Tuttavia, l’instaurarsi dell’endocrino-resistenza rende necessario passare a trattamenti sequenziali con agenti chemioterapici classici, la cui efficacia risulta progressivamente ridotta. Sacituzumab govitecan è un anticorpo farmaco coniugato diretto contro TROP-2 e associato a SN-38, metabolita attivo dell’irinotecano.A partire dal 03 marzo 2025, sacituzumab ha ottenuto da AIFA la rimborsabilità, in pazienti affetti da carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico o non resecabile, che abbiano ricevuto in precedenza terapia endocrina e almeno altre due terapie sistemiche nel setting avanzato.A supporto di questa approvazione i dati del TROPICS 02, studio di fase III, nel quale 543 pazienti con malattia luminal-like sottoposti a 2-4 linee di chemioterapia sistemica nel setting avanzato, sono stati randomizzati 1:1 a ricevere sacituzumab vs la mono-chemioterapia a scelta dello sperimentatore (eribulina, vinorelbina, gemcitabina, capecitabina). Tutti i pazienti dovevano aver ricevuto almeno un CDK4/6i, un trattamento endocrino e un taxano. Sacituzumab ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto allo standard of care, in termini di median progression-free survival, 5.5 vs 4 mesi, con una riduzione del rischio di progressione del 34%. Ma anche in median over survival, 14,4 vs 11,2 mesi, con una riduzione del rischio di morte del 21% e un incremento delle risposte obiettive, 21 vs 14%.Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?Dopo l’arrivo di trastuzumab deruxtecan nella malattia HER2low, l’approvazione di sacituzumab govitecan in un setting di malattia altamente pretrattato e con poche opzioni efficaci disponibili fino a questo momento, rafforza ulteriormente il ruolo preponderante che gli ADC stanno assumendo nell’algoritmo terapeutico del carcinoma mammario avanzato, costituendo un ulteriore cambio di paradigma.BibliografiaRegime di rimborsabilità e prezzo a seguito di nuove indicazioni terapeutiche del medicinale per uso umano «Trodelvy» e rinegoziazione ai sensi dell'art. 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537. (Determina n. 239/2025).Rugo HS, et al. Sacituzumab Govitecan in Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2022; 40(29), 3365–3376. Rugo HS, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2023; 402(10411), 1423–1433.

A cura di Fabio Canino (MO)  Da alcuni anni, la possibilità di associare gli immune-checkpoint inhnibitors alla chemioterapia di I linea, ha migliorato gli outcomes nelle pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico ed espressione positiva di PDL1. Tuttavia, in assenza di mutazioni di BRCA1 e 2, la mono-chemioterapia restava l’unica chance terapeutica nelle linee successive, con sopravvivenze libere da progressione molto modeste. Sacituzumab govitecan è un anticorpo farmaco coniugato diretto contro TROP-2 e associato a un metabolita attivo dell’irinotecan. A partire da agosto 2022 è stato possibile utilizzare questo ADC in regime di rimborsabilità nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico, dopo 2 linee di terapia sistemica, 1 delle quali nel setting avanzato. Un eventuale trattamento nel setting precoce poteva essere conteggiato tra le linee di trattamento precedenti, a patto che la recidiva si fosse manifestata entro 12 mesi dal termine della chemioterapia neo o adiuvante.A supporto di questa approvazione i dati dello studio di fase III ASCENT, nel quale 529 pazienti con malattia triplo negativa metastatica o non resecabile sottoposti ad almeno due linee di chemioterapia, sono stati randomizzati 1:1 a ricevere sacituzumab vs la mono-chemioterapia a scelta dello sperimentatore (eribulina, gemcitabina, capecitabina, vinorelbina). Tutti i pazienti dovevano aver ricevuto almeno un taxano. Sacituzumab ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto allo standard of care, sia in termini di median progression-free survival (4,8 vs 1,7 mesi) con una riduzione del rischio di progressione del 59%; ma anche in median over survival (11.8 vs 6.9 mesi) con una riduzione del rischio di morte del 49%.Le risposte obiettive sono incrementate dal 5% del braccio di controllo al 35% di quello sperimentale. A partire dal 03 Marzo 2025, è stato rimosso il blocco temporale preesistente, consentendo l’eleggibilità per la seconda linea metastatica anche alle pazienti che abbiano manifestato la recidiva oltre i 12 mesi dal trattamento sistemico nel setting precoce.Quale è la rilevanza pratica di questo aggiornamento alla rimborsabilità?La rimozione del blocco temporale dei 12 mesi, allarga a tutte le pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia neo o adiuvante, la possibilità di utilizzare Sacituzumab govitecan a progressione dalla prima linea per la malattia avanzata, consacrandolo definitivamente come trattamento di seconda linea. Da notare, che per le pazienti con carcinoma triplo negativo metastatico de novo invece, Sacituzumab costituisce ancora la terza linea.BibliografiaRegime di rimborsabilità e prezzo a seguito di nuove indicazioni terapeutiche del medicinale per uso umano «Trodelvy» e rinegoziazione ai sensi dell'art. 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537. (Determina n. 239/2025).Bardia A, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. The New England journal of medicine 2021; 384(16), 1529–1541.Bardia A, et al. (2024). Final Results From the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2024; 42(15), 1738–1744.

A cura di Valentina Daprà, Milano  L’impiego della chemioimmunoterapia in prima linea nel trattamento dei tumori gastrici e della giunzione gastroesofagea è ormai una strategia consolidata. In questo setting, è recentemente giunta la rimborsabilità AIFA di pembrolizumab in associazione a chemioterapia con fluoropirimidine e platino, offrendo una nuova opportunità terapeutica per un numero più ampio di pazienti.L’approvazione si basa sui risultati del trial di riferimento KEYNOTE-859. Si tratta di uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto oltre 1500 pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea metastatico, non pre-trattati.Dopo un follow-up mediano di 41,6 mesi, nella coorte di pazienti con PD-L1 CPS ≥1 trattati con pembrolizumab, i risultati dello studio hanno evidenziato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza (13,0 vs 11,4 mesi; HR 0,74), con un beneficio ancora più marcato nei pazienti con CPS ≥10 (15,8 vs 11,8 mesi)(1).Un vantaggio statisticamente significativo si è osservato anche in termini di PFS (6,9 vs 5,6 mesi, HR 0,72) e ORR (52% vs 43%)(1). Gli eventi avversi più comuni sono stati anemia e neutropenia, senza nuovi segnali di sicurezza.Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?L’approvazione di pembrolizumab per i pazienti con PD-L1 CPS ≥1 segna un importante passo avanti. Grazie a questa estensione, anche i pazienti con una bassa espressione di PD-L1 potranno dunque accedere alla chemioimmunoterapia, superando la precedente limitazione dell’uso di nivolumab, che era riservato solamente ai casi con CPS ≥ 5. Questo cambiamento rende dunque disponibile un trattamento potenzialmente più efficace per un numero maggiore di pazienti, ampliando le possibilità terapeutiche nella nostra pratica clinica.BibliografiaRha SY, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2023;24:1181-1195Regime di rimborsabilità e prezzo a seguito di nuove indicazioni terapeutiche del medicinale per uso umano «Keytruda». (Determina n. 240/2025). (25A01307) (GU Serie Generale n.51 del 03-03-2025)

A cura di Valentina Daprà, Milano  L'immunoterapia sta aprendo nuove opportunità nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato e della giunzione gastro-esofagea HER2 positivo. La combinazione di pembrolizumab, trastuzumab e chemioterapia, supportata da razionali pre-clinici, crea sinergia e potenzia la risposta immunitaria attivando le cellule T e stimolando la citotossicità anticorpo-dipendente. Recentemente, questa combinazione ha ottenuto la rimborsabilità AIFA per i pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea HER2-positivo e PD-L1 CPS ≥ 1.Il trial di riferimento è il KEYNOTE-811, uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto circa 700 pazienti con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea o gastrico metastatico HER2-positivo. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere pembrolizumab o placebo, in combinazione con trastuzumab e chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino (1). Dopo un follow-up mediano di 50,2 mesi, nella coorte di pazienti con PD-L1 CPS≥1 (che rappresentavano l’85% dei pazienti arruolati), l’aggiunta di pembrolizumab ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in OS (20,1 vs 15,7 mesi; HR 0,79), in PFS (10,9 vs 7,3 mesi; HR 0,72) e in ORR (73% vs 58%) (2). Gli eventi avversi di grado ≥3 sono stati più frequenti nel gruppo trattato con pembrolizumab (58% vs 50%), con diarrea, nausea e anemia come effetti collaterali più comuni (2).Qual è la rilevanza pratica di questa nuova approvazione? La rimborsabilità di pembrolizumab in combinazione con trastuzumab e chemioterapia ha un'importante rilevanza pratica, poiché rende fondamentale disporre simultaneamente dei dati di HER-2 e PD-L1 alla diagnosi di malattia metastatica, per orientare la scelta terapeutica in modo preciso, potendo offrire la combinazione "immunotarget" ai pazienti con una malattia HER-2 positiva e PD-L1 CPS≥1.BibliografiaJanjigian, Yelena Y, et al. “The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer.” Nature vol. 600,7890 (2021): 727-730.Regime di rimborsabilità e prezzo a seguito di nuove indicazioni terapeutiche del medicinale per uso umano «Keytruda». (Determina n. 240/2025). (25A01307) (GU Serie Generale n.51 del 03-03-2025)

A cura di Ilaria Zampiva (PD)  Circa il 15% dei Pazienti affetti da adenocarcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) hanno una mutazione di BRCA1/2, che determina una ridotta sopravvivenza e una ridotta risposta agli ARSi, rispetto ai tumori wild type. L’efficacia dei PARP-inibitori in questa popolazione è supportata da diversi studi, primo fra tutti lo studio PROfound che ha portato alla registrazione di Olaparib in monoterapia nei Pazienti pretrattati. Sono diverse le evidenze che hanno mostrato come l’aggiunta di un PARP-inibitore ad un ARSi determini un’attività sinergica.A tal proposito il 29.01.2025 l’associazione di Olaparib ed Abiraterone ha ottento la rimborsabilità AIFA, per Pazienti affetti da mCRPC portatori di mutazioni BRCA1/2. Tale approvazione si basa sui risultati dello studio di fase III PROpel, che ha arruolato 1103 Pazienti in prima linea castration resistant. Venivano arruolati indipendentemente dallo status di BRCA, e NON potevano essere stati precentemente esposti a terapia con ARSi.Lo studio randomizzava a ricevere abiraterone e prednisone in associazione ad Olaparib oppure a placebo. I dati di sopravvivenza pubblicati su Lancet nel 2023, hanno messo in luce tramite un’ analisi di sottogruppo che nei Pazienti con mutazioni BRCA 1/2 germinali o somatiche la combinazione porta una riduzione del rischio di progressione del 77% e una riduzione del rischio di morte del  71%.  Questo vantaggio si ha solo nei pazienti mutati, mentre nell’intention to treat population l’aggiunta di olaparib ha portato un vantaggio nel primary end point che era la PFS, ma non nell’OS. Le tossicità rilevate con la terapia di combinazione sono state coerenti con quelle riportate in letteratura, in particolare le più frequenti di grado≥3 sono state l’anemia e l’astenia rispettivamente nel 16.1% e nel 2.5% dei casi.Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?I PARP inibitori sono diventati un’arma fondamentale nel trattamento dei Pazienti portatori di alterazioni di BRCA. La combinazione di quest’ultimi con un ARSi, nello studio PROpel ha dimostrato un vantaggio cospicuo in termini di OS e PFS, rispetto alla monoterapia, garantendo un profilo di tossicità accettabile e una buona qualità di vita. Per tanto alla luce di tali dati, la combinazione di Olaparib ed Abiraterone è destinata a diventare lo standard in I linea per i Pazienti affetti da carcinoma prostatico castration resistant con mutazioni di BRCA, dove la chemioterapia non è clinicamente indicata.BibliografiaSaad F, Clarke NW, Oya M, et al. Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer (PROpel): final prespecified overall survival results of a randomized, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Oct;24(10):1094-1108Regime di rimborsabilità e prezzo a seguito di nuove indicazioni terapeutiche del medicinale per uso umano «Lynparza». (Determina n. 178/2025). (25A00866)

A cura di Rita Balsano (MI)  Il colangiocarcinoma è un tumore raro ma in netto aumento di incidenza, viene diagnosticato in fase avanzata nel 70% dei casi, quando l’approccio chirurgico, unico trattamento curativo, non è più praticabile. Pertanto, è fondamentale disporre di opzioni terapeutiche efficaci per il trattamento della malattia in fase avanzata.Il trattamento di scelta di prima linea nella malattia avanzata è rappresentato da una combinazione di chemio e immunoterapia. Alla diagnosi di malattia avanzata è fondamentale eseguire una profilazione molecolare in quanto circa il 40% dei colangiocarcinomi presenta delle alterazioni molecolari. L'identificazione di specifiche alterazioni genetiche è cruciale poiché consente l'utilizzo di terapie a bersaglio molecolare, attualmente disponibili anche in Italia.Ivosidenib è un farmaco a bersaglio molecolare, inibitore selettivo dell'enzima isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1), coinvolto nei processi di differenziazione e proliferazione cellulare. Il blocco dell’enzima permette di ripristinare la corretta regolazione della crescita cellulare. Il farmaco è stato valutato nello studio clinico di fase III ClarIDHY (1) che ha testato ivosidenib rispetto a placebo in pazienti con colangiocarcinoma con mutazione di IDH1, precedentemente trattati con una o due linee di trattamento chemioterapico. Ivosidenib ha dimostrato di raddoppiare la sopravvivenza libera da progressione (2,7 mesi vs 1,4 mesi, HR 0,37), endpoint primario dello studio, e di fornire un vantaggio in termini di sopravvivenza globale (10,3 mesi vs 5,1 mesi, HR 0,49, all’analisi pre-pianificata corretta per il crossover che ha interessato il 70% dei pazienti randomizzati a placebo), con un buon profilo di tossicità e un beneficio sulla qualità di vita (2). Ivosidenib è in corso di ulteriore valutazione nello studio ProvIDHe, un trial clinico di fase 3b, finalizzato all'analisi della sua sicurezza ed efficacia nei pazienti affetti da colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico con mutazione di IDH1 (3).Sulla base dei risultati dello studio ClarIDHy, Ivosidenib è stato approvato da FDA e EMA, e AIFA ha approvato la rimborsabilità del farmaco in Italia a partire dal 31 gennaio 2025.Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?La mutazione di IDH1 è presente in circa il 15% dei pazienti con colangiocarcinoma. Attualmente, la chemioterapia di seconda linea offre benefici limitati, con un modesto impatto sulla malattia. L'introduzione di un farmaco mirato in grado di ottenere risultati significativi rappresenta un'opportunità per cambiare la prognosi di questi pazienti, aprendo nuove prospettive terapeutiche. Pertanto, la rimborsabilità di un farmaco target come ivosidenib costituisce un'ulteriore risorsa strategica terapeutica di grande rilievo da poter utilizzare in pazienti in progressione a precedente trattamento e con mutazione di IDH1. Ivosidenib è quindi un emblema della sfida oncologica verso la medicina di precisione volta a offrire ai pazienti affetti da colangiocarcinoma IDH1 mutato una cura mirata, efficace e sicura.BibliografiaAbou-Alfa GK et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2020; 21:796-807.Zhu AX, et al. “Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial”. JAMA Oncol 2021; 7:1669-1677.Rimassa L, et al. Baseline characteristics and molecular testing of patients with IDH1-mutated cholangiocarcinoma: Initial results from the phase IIIb ProvIDHe study. ESMO Ann Oncol 2024; Volume 35. S236. ESMO.

A cura di Alessandro Bertocchi (MI)  Il mesotelioma maligno è un raro tumore che nasce dalle cellule del mesotelio e la cui istologia più comune è quella epitelioide. Questo colpisce prevalentemente la pleura e l’esposizione respiratoria alle fibre di asbesto è il fattore di rischio tradizionalmente associato.Al momento della diagnosi questa neoplasia viene distinta in resecabile o non resecabile e il trattamento comprende terapie sistemiche, come la chemioterapia, e locali come chirurgia e radioterapia. L’utilizzo dell’immunoterapia, in questa neoplasia, ha già dimostrato un certo vantaggio nell’istologia sarcomatoide.  Il 20 gennaio 2025 AIFA ha approvato la rimborsabilità di nivolumab, un anticorpo monoclonale anti PD1, ai sensi della legge 648, in pazienti affetti da mesotelioma maligno a istologia epitelioide precedentemente trattato. A supporto di questa approvazione i dati dello studio di fase III CONFIRM in cui sono stati arruolati 332 pazienti con mesotelioma maligno, di cui 293 con istologia epitelioide, progrediti a terapia sistemica a base di platino e randomizzati a ricevere nivolumab o placebo. Con un follow up mediano di 11,6 mesi, nel braccio sperimentale è stata riscontrata una progression free survival mediana di 3 mesi e una overall survival mediana di 10,2 mesi. Le principali tossicità sono state coerenti con quelle già riportate per nivolumab con astenia, nausea e diarrea come eventi avversi più frequenti e con un tasso di tossicità severe del 13% confermandosi così come un trattamento ben tollerato.Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?L’approvazione di nivolumab nel contesto di questa neoplasia con rara poche alternative terapeutiche, soprattutto dopo la progressione a chemioterapia a base di platino ricevuta in I linea, è molto importante in quanto offre un’ulteriore opzione di trattamento in questi pazienti che permette loro di sfruttare i benefici dell’immunoterapia e la sua particolare tollerabilità, soprattutto rispetto alle alternative rappresentate dalla chemioterapia con antiblastici.BibliografiaInserimento del medicinale Nivolumab nell'elenco istituito, ai sensi della legge n. 648/1996, per il trattamento di pazienti adulti affetti da mesotelioma maligno a istologia epitelioide precedentemente trattato. (Determina n. 68/2025). (25A00365)Fennell DA, et al. Nivolumab versus placebo in patients with relapsed malignant mesothelioma (CONFIRM): a multicentre, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22:1530-1540.

A cura di Monica Variolo (MI)  I pazienti affetti da melanoma in stadio IIIb, IIIc, IIId resecabile, ossia con presenza di malattia in almeno 2 linfonodi, senza evidenza di metastasi a distanza, a oggi sono candidati a intervento chirurgico e a seguire, a trattamento adiuvante.Questi pazienti presentano un alto rischio di recidiva di malattia locale e a distanza. Recentemente, basandosi sul meccanismo d’azione dei checkpoint inhibitors, alcuni studi stanno valutando l’uso di strategie immunoterapiche in regime neoadiuvante.Lo studio di fase 2 SWOG S1801, ha randomizzato poco più di 300 pazienti affetti da melanoma in stadio terzo e quarto resecabile, a ricevere pembrolizumab in neoadiuvante e adiuvante o solo in adiuvante, con endpoint principale la sopravvivenza libera da eventi, quali morte, recidiva di malattia, progressione di malattia o tossicità tali da precludere l’intervento o l’inizio della terapia adiuvante.   I risultati pubblicati a marzo 2023 sono stati positivi, mostrando un vantaggio a due anni in termini di sopravvivenza libera da eventi del 23% per i pazienti che hanno ricevuto il pembrolizumab sia prima sia dopo la chirurgia rispetto ai pazienti trattati con sola adiuvante. In questo studio, il profilo di tollerabilità si è dimostrato accettabile, con un’incidenza di eventi avversi di grado 3-4 del gruppo del braccio in esame inferiore rispetto a quella del braccio di controllo.   A gennaio 2025, sulla base di questi risultati, AIFA ha incluso pembrolizumab in setting neoadiuvante e a seguire adiuvante (per un anno complessivo di terapia) nell’elenco istituito ai sensi della legge 648/1996, che permette di erogare un farmaco a carico del SSN, previo parere della commissione scientifica ed economica del farmaco qualora non esista un’alternativa terapeutica valida.Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?Nella pratica, questa inclusione risponde alla necessità clinica di offrire un rapido controllo della malattia, aumentando di fatto la sopravvivenza libera da eventi in un gruppo di pazienti considerati ad alto rischio di recidiva e di sviluppo di metastasi a distanza.BibliografiaInserimento del medicinale Pembrolizumab nell'elenco istituito, ai sensi della legge n. 648/1996, per il trattamento neoadiuvante e a seguire adiuvante (per un anno di terapia) di pazienti adulti con melanoma, resecabile e clinicamente rilevabile, stadi IIIb, IIIc e IIId. (Determina n. 73/2025). (25A00369) (GU Serie Generale n.15 del 20-01-2025)Patel SP, et al. Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2023;388(9):813-823

A cura di Valentina Daprà, Milano  Tradizionalmente, i pazienti con adenocarcinoma del colon nelle linee avanzate avevano opzioni limitate, come trifluridina/tipiracil o regorafenib in monoterapia, terapie target o strategie di rechallenge, con benefici complessivamente modesti.Dal 14 febbraio 2025 però AIFA ha stabilito la rimborsabilità di trifluridina/tipiracile in associazione a bevacizumab per pazienti pretrattati con almeno due linee di terapia contenenti fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecano, anti-VEGF e, se appropriato, anti-EGFR. Un nuovo standard terapeutico diventa pertanto disponibile e prescrivibile.L’approvazione della combinazione trifluridina/tipiracile + bevacizumab si basa sui risultati dello studio SUNLIGHT, trial di fase III che ha coinvolto quasi 500 pazienti con adenocarcinoma del colon metastatico, performance status ECOG 0-1 e pretrattati con almeno due linee di chemioterapia. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere trifluridina/tipiracile in monoterapia o in combinazione con bevacizumab (5 mg/kg ogni due settimane). I dati del braccio con la combinazione hanno dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (10,8 vs 7,5 mesi; HR 0,61) e della PFS (5,6 vs 2,4 mesi; HR 0,44), con un profilo di tossicità complessivamente accettabile e senza evidenza di nuove tossicità rilevanti (1). L’efficacia della combinazione è risultata indipendente dallo stato mutazionale di RAS e dalla precedente esposizione ad anti-VEGF.Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?Dal punto di vista clinico, questa approvazione supera il dogma della monoterapia in terza linea e conferma ulteriormente l’efficacia della combinazione di fluoropirimidine e anti-VEGF nel trattamento dell’adenocarcinoma del colon metastatico. Alla luce di questi dati, trifluridina/tipiracile + bevacizumab è destinato a diventare il nuovo standard terapeutico in terza linea per la maggior parte dei nostri pazienti, offrendo un’opzione più incisiva rispetto alle alternative finora disponibili (2).BibliografiaPrager GW, et al. “Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer.” The New England journal of medicine vol. 388,18 (2023): 1657-1667. Pinto C,et al. “Trifluridine/tipiracil regimen in combination with bevacizumab for metastatic colorectal cancer in the third line: an expert opinion.” Frontiers in oncology vol. 14 1502185.

A cura di Roberta Fazio, Milano La scelta della terapia di prima linea per il melanoma avanzato rappresenta una sfida. I dati più recenti suggeriscono che l’immunoterapia, soprattutto la combinazione di diverse classi di inibitori dei checkpoint immunologici, come nivolumab (anti-PD-1) + ipilimumab (anti-CTLA-4), rappresenta il trattamento più efficace, anche nei pazienti BRAF mutati, al prezzo di un tasso di eventi avversi di grado severo del 60% (1-4).Questa combinazione è attualmente disponibile in Italia per pazienti con espressione tumorale del PD-L1<1% e/o metastasi cerebrali asintomatiche. Il 19 settembre 2024 nivolumab/relatlimab ha ottenuto da parte di AIFA la rimborsabilità per il trattamento di prima linea del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) con espressione tumorale del PD-L1<1% (5).L’efficacia e la sicurezza di nivolumab/relatlimab in questo setting sono supportate dallo studio RELATIVITY-047. In questo trial di fase 2-3, in doppio cieco, 714 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab 480 mg in monoterapia o in associazione a relatlimab (anti-LAG3) 160 mg, per via endovenosa ogni 28 giorni.La combinazione nivolumab/relatlimab ha mostrato rispetto a nivolumab un vantaggio significativo in sopravvivenza libera da progressione ([PFS], mediana 10,2 vs 4,6 mesi, HR 0,79), risposte obiettive (44% vs 34%), sopravvivenza globale ([OS], mediana 51 vs 34,1 mesi, HR 0,80) e melanoma-specifica (mediana non raggiunta vs 46,7 mesi, HR 0,75). Il profilo di tossicità è stato accettabile, con un tasso di eventi avversi di grado 3-4 del 22% con la combinazione rispetto al 12% con Nivolumab (6).Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?Nivolumab/relatlimab ha ampliato lo scenario di trattamento per il melanoma avanzato. Rispetto a Nivolumab/Ipilimumab, gli outcomes oncologici appaiono simili e il profilo di tossicità migliore, rendendolo una scelta più appetibile per la prima linea (7).Il vantaggio in PFS e OS è emerso nella maggior parte dei sottogruppi esaminati; tuttavia, nel sottogruppo di pazienti con espressione di PD-L1≥1%, non ha raggiunto la significatività statistica: da qui deriva l’eleggibilità ristretta ai tumori con PD-L1<1%.BibliografiaWolchok, J. D. et al. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N. Engl. J. Med 2017. 377, 1345–1356.Wolchok, J. D. et al. Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. J. Clin. Oncol 2022. 40, 127–137.Seth, R. et al. Systemic Therapy for Melanoma: ASCO Guideline Update. J. Clin. Oncol 2023. 41, 4794–4820.Boutros, A. et al. The treatment of advanced melanoma: Current approaches and new challenges. Crit. Rev. Oncol. Hematol 2024. 196, 104276. Riclassificazione del medicinale per uso umano «Opdualag», ai sensi dell'articolo 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537. (Determina n. 466/2024). (24A04825) (GU Serie Generale n.220 del 19-09-2024) Tawbi, H. A. et al. Nivolumab (NIVO) plus relatlimab (RELA) vs NIVO in previously untreated metastatic or unresectable melanoma (RELATIVITY-047): Overall survival (OS) and melanoma-specific survival (MSS) outcomes at 3 years. J. Clin. Oncol 2024. 42, 9524–9524. Long, G. V. et al. First-Line Nivolumab Plus Relatlimab Versus Nivolumab Plus Ipilimumab in Advanced Melanoma: An Indirect Treatment Comparison Using RELATIVITY-047 and CheckMate 067 Trial Data. J. Clin. Oncol 2024. 42, 3926–3934.

A cura di Sara Farinatti, Milano Il tumore miofibroblastico infiammatorio (TMI) rappresenta un gruppo eterogeneo di patologie rare, a eziologia incerta, la cui diagnosi istologica risulta spesso insidiosa e per cui, al di là della chirurgia, non esistono reali strategie terapeutiche efficaci ed approvate.L’evidenza di alterazioni a carico della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) viene a supporto della descrizione istologica, con una positività compresa tra il 50-70% dei casi.L’avvento delle terapie target ha rivoluzionato la storia naturale di alcune patologie definite ‘oncogene addicted’; nello specifico di ALK, alcune piccole molecole inibitori dei recettori tirosin kinasici, tra cui crizotinib, sono già state approvate nel contesto di diverse neoplasie solide, come il tumore polmonare non a piccole cellule.Il 24 luglio 2024 crizotinib ha ottenuto da parte di AIFA la rimborsabilità, ai sensi della legge 648, in pazienti affetti da TMI ALK positivo, non resecabile, a partire dalla prima linea di trattamento.A supporto di questa approvazione i dati dello studio CREATE, di fase II, basket, in cui sono stati inclusi un totale di 20 pazienti affetti da TMI, di cui 12 ALK positivi e candidati a monoterapia con crizotinib. Ad un follow-up mediano di 50 mesi sono stati riportati tassi di risposta obiettiva pari al 66.7% con una median progression-free survival (mPFS) di 18 mesi. Il tasso di sopravvivenza a 3 anni è stato pari all’83.3%. Le principali tossicità sono state coerenti con quelle già riportate per crizotinib, in particolare: nausea (55%), astenia (45%) e alterazioni del visus (45%). Con un tasso di tossicità di grado ≥ 3 del 15%.Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?L’approvazione di crizotinib nel contesto di una patologia rara, con poche alternative terapeutiche, come il TMI è sicuramente una novità importante, che apre la porta alla medicina di precisione e ad altre approvazioni di farmaci agnostici, consentendo di allontanarci sempre di più dall’istologia per muoverci nello spettro di terapie target, personalizzate e basate sull’assetto mutazionale.Un vero e proprio cambio di paradigma.BibliografiaInserimento del medicinale «Crizotinib» nell'elenco istituito, ai sensi della legge n. 648/1996, per il trattamento del tumore miofibroblastico infiammatorio, positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), non resecabile, recidivante o refrattario, dalla prima linea di trattamento. (Determina n. 281/2024). (24A03807) (GU Serie Generale n.172 del 24-07-2024)Schöffski P, et al. Long-term efficacy update of crizotinib in patients with advanced, inoperable inflammatory myofibroblastic tumour from EORTC trial 90101 CREATE. Eur J Cancer. 2021; 156:12-23.

A cura di Erika Stucchi, Milano  Il carcinoma anaplastico della tiroide costituisce il 3% tutti i carcinomi tiroidei. È un tumore aggressivo a prognosi infausta, che per definizione risulta al IV stadio alla diagnosi. I carcinomi anaplastici sono tumori molto complessi dal punto di vista genetico; infatti circa la metà presentano da 4 a 6 mutazioni driver quali BRAF, NTRK, RET ed ALK. Molti inoltre sono PD-L1 positivi. Ad oggi, la chemioterapia è stato il trattamento principale per la malattia localmente avanzata o metastatica, con tassi di risposta molto bassi e tossicità significative. Per i pazienti con mutazione di BRAF V600E la terapia di prima linea risulta essere invece la combinazione di dabrafenib e trametinib.Il 27 agosto 2024 pembrolizumab in associazione a lenvatinib ha ottenuto la rimborsabilità secondo Legge 648/96 da parte di AIFA per il trattamento del carcinoma anaplastico della tiroide localmente avanzato, metastatico e/o ricorrente.A supporto di questa approvazione i dati dello studio di fase II ATLEP che ha coinvolto 8 pazienti con carcinoma tiroideo scarsamente differenziato e 27 pazienti con carcinoma anaplastico della tiroide metastatico, BRAF wild type, precedente trattati con chemioterapia/radioterapia e chirurgia. L’overall response rate a 3 mesi è stato 34,3%, con risposte parziali nel 51,9% dei pazienti affetti da carcinoma anaplastico. La median progression-free survival è stata di 9,5 mesi e la median overall survival di 10,25 mesi. Le tossicità di grado II-IV più frequentemente riportate sono state ipertensione (71,4%), mucosite (74,2%), e sindrome mano-piede (45,7%).Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?La combinazione di pembrolizumab e lenvatinib ha dimostrato elevati e duraturi tassi di risposta nei pazienti affetti da carcinoma anaplastico della tiroide, BRAF wilde type, superando quelli fino ad ora ottenuti con il trattamento chemioterapico. Pembrolizumab in associazione a lenvatinib è diventato pertanto il nuovo standard of care ed ora rimborsato in Italia come trattamento per questi tumori altamente aggressivi ed a prognosi infausta.BibliografiaInserimento dei medicinali «Pembrolizumab» e «Lenvatinib» nell'elenco istituito ai sensi della legge n. 649/1996, per il trattamento del carcinoma anaplastico della tiroide localmente avanzato, metastatico e/o ricorrente. (Determina n. 402/2024). (24A04457) (GU Serie Generale n.200 del 27-08-2024)Brose A, et al. Cabozantinib (C) vs placebo (P) in patients (pts) with radioiodine-refractory (RAIR) differentiated thyroid cancer (DTC) who progressed after prior VEGFR-targeted therapy: Outcomes by duration of prior lenvatinib (L) treatmentAnnals of Oncology (2022) 33: S750-S757.

A cura di Giulia Tesini (MI)  Sino a oggi, l’unica terapia a bersaglio molecolare disponibile in Italia per pazienti affetti da colangiocarcinoma avanzato con fusione o riarrangiamento di FGFR2 è stata pemigatinib. Il primo agosto 2024 futibatinib ha ottenuto la rimborsabilità da parte di AIFA per il trattamento di pazienti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico, con fusione o riarrangiamento di FGFR2, pretrattati, che non abbiano mai ricevuto un altro inibitore di FGFR2. Futibatinib è un inibitore selettivo di FGFR1-4. Le evidenze a supporto della sua efficacia derivano dallo studio FOENIX-CCA2, uno studio multicentrico di fase 2, in aperto e a singolo braccio, in cui sono stati arruolati pazienti affetti da colangiocarcinoma intraepatico avanzato con riarrangiamento o fusione di FGFR2 e già sottoposti ad almeno una linea di trattamento, tra cui chemioterapia con cisplatino e gemcitabina; erano esclusi pazienti che avessero già ricevuto un inibitore di FGFR. A un follow-up mediano di 17,1 mesi, il tasso di risposta è stato pari al 42% e il tasso di controllo di malattia dell’83%. La median progression free survival è stata di 9 mesi e la median overall survival di 21,7 mesi. Gli effetti collaterali più comuni sono stati l’iperfosfatemia, le alterazioni ungueali e l’alopecia.Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?Futibatinib è una nuova opzione terapeutica per pazienti con colangiocarcinoma avanzato con fusioni o riarrangiamenti di FGFR2 pretrattati. La sua corretta collocazione nell’attuale scenario terapeutico non è definita, dal momento che, a fronte di un’indicazione sovrapponibile a quella di pemigatinib, non si hanno studi di confronto diretto tra i due farmaci. La ricerca futura dovrà esplorare i meccanismi di resistenza primaria e secondaria, in modo tale da guidare la corretta sequenza di utilizzo di questi farmaci, al fine di consentire un approccio terapeutico sempre più personalizzato.BibliografiaGoyal L, et al. Futibatinib for FGFR2-rearranged intrahepatic cholangiocarcinoma. N Engl J Med 2023; 388(3):228-39.AIFA, DETERMINA - 9 luglio 2024 - Riclassificazione del medicinale per uso umano «Lytgobi», ai sensi dell'articolo 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537. (Determina n. 206/2024). (24A03937) (GU Serie Generale n.179 del 01-08-2024).

A cura di Valentina Daprà, MilanoNegli ultimi anni, il panorama terapeutico del tumore gastrico ha visto significativi sviluppi grazie alla ricerca di nuovi target molecolari e l’introduzione di terapie mirate. Un esempio innovativo in questo campo è rappresentato da zolbetuximab, un anticorpo monoclonale che agisce contro la claudina 18.2 (CLDN18.2), una proteina altamente espressa in molte forme di tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea.Il 23 settembre 2024 EMA ha conferito a zolbetuximab l’autorizzazione alla richiesta in uso nominale nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato, non resecabile o metastatico, HER2- e positivo per CLDN18.2, non pretrattati. Zolbetuximab ha dimostrato la sua sicurezza ed efficacia negli studi clinici di Fase 3 randomizzati SPOTLIGHT e GLOW, migliorando significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia standard in pazienti con adenocarcinoma gastrico o gastroesofageo positivi per CLDN18.2. Nello studio SPOTLIGHT, la PFS mediana con zolbetuximab + FOLFOX è stata di 10,6 mesi vs 8,6 mesi, mentre l'OS mediana è stata di 18,2 vs 15,5 mesi (1). Lo studio GLOW ha mostrato risultati simili con zolbetuximab + XELOX (PFS 8,2 vs 6,8 mesi, OS 14,4 vs 12,2 mesi) (2). Le reazioni avverse più comuni sono state reazioni infusionali, nausea, affaticamento, diarrea e anemia. Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?Zolbetuximab si va a collocare quindi nel panorama terapeutico dei farmaci mirati per il trattamento di prima linea nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o gastroesofageo positivo per CLDN18.2. Di conseguenza, sarà fondamentale andare a ricercare questo biomarcatore in fase iniziale, oltre a HER-2, PD-L1 CPS e MMR, prima di decidere il trattamento di prima linea più appropriato per i nostri pazienti.BibliografiaShitara K, et al., Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2023; 401:1655-1668.Shah MA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med 2023;29:2133-2141.European Medicines Agency (EMA) - EMA/361341/2024 – EPAR Vyloy (zolbetuximab)

A cura di Fabio Catalano (GE)In passato i pazienti affetti da tumore della prostata metastatico ormono-sensibile ad alto volume, se “fit” per ricevere chemioterapia, venivano trattati con l’associazione di terapia androgeno-deprivativa (ADT) e il chemioterapico docetaxel, in base ai risultati dello studio CHAARTED. Per tutti gli altri pazienti l’unica opzione terapeutica era rappresentata dalla sola ADT.Nel 2024, per questi pazienti, sono disponibili nuove strategie terapeutiche di associazione, che hanno dimostrato notevoli vantaggi in termini di sopravvivenza. In particolare, da marzo del 2024, nei pazienti con malattia ad alto volume, è prescrivibile e rimborsato in Italia darolutamide in associazione a docetaxel e ADT, e a seguire mantenimento con ADT + darolutamide, secondo i dati dello studio ARASENS. Il 28 marzo 2024 AIFA ha rilasciato inoltre parere favorevole a inserimento di abiraterone, sempre in associazione a docetaxel e ADT, nell’elenco istituito secondo legge 648, rendendo disponibile una nuova opzione terapeutica per questo gruppo di pazienti.A supporto di questa scelta i dati dello studio PEACE-1, studio di fase III con disegno fattoriale 2x2 che randomizzava pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile a ricevere: standard-of-care rappresentato da ADT +/- docetaxel (SOC), SOC + radioterapia sulla prostata, SOC + abiraterone (tripletta), oppure SOC + abiraterone + RT sul tumore primitivo. I pazienti trattati con associazione di abiraterone, docetaxel e ADT, e a seguire con mantenimento di ADT + abiraterone, avevano una maggiore PFS radiologica e OS rispetto ai pazienti trattati con ADT + docetaxel da solo (con una riduzione del rischio di morte del 28%). Non sono ancora disponibili i dati del braccio di associazione con l’aggiunta di RT sul tumore primitivo.  Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità? Rispetto al passato, risulta ormai evidente che per i pazienti affetti da tumore della prostata metastatico sensibile alla castrazione, la strategia delle terapie di combinazione risulta essere la più vantaggiosa. In Italia, da luglio 2024, trattare questi pazienti con la sola ADT è ormai un errore. L’associazione di ADT con i nuovi farmaci anti-ormonali da soli (abiraterone, enzalutamide o apalutamide) ed eventualmente in regimi di “tripletta” anche con la chemioterapia (abiraterone + docetaxel o darolutamide + docetaxel) è il nuovo standard of care per i pazienti affetti da mHSPC. Non esistono a oggi dati di confronto tra le triplette (ADT + chemioterapia + nuovo agente antiormonale) e regimi di doppietta (con ADT + nuovi agenti antiormonali) in questo setting.BibliografiaFizazi K, et al; PEACE-1 investigators. Abiraterone plus prednisone added to androgen deprivation therapy and docetaxel in de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (PEACE-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study with a 2 × 2 factorial design. Lancet 2022; 30;399:1695-1707. Smith MR, et al; ARASENS Trial Investigators. Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 2022;386:1132-1142. AIFA, DETERMINA - 28 marzo 2024 - Inserimento del medicinale Abiraterone nell'elenco istituito, ai sensi della legge n. 648/1996, per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile (mHSPC), ad alto volume, in associazione a docetaxel e terapia androgeno-deprivativa. (Determina n. 38698/2024). (24A01728) (GU Serie Generale n.79 del 04-04 2024) 

A cura di Luca Pasqualin (VR) Il tumore del polmone con mutazione KRAS G12C, che colpisce circa l’11% dei pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule, rappresenta a oggi una realtà con peculiarità clinico-patologiche rispetto ad altre alterazioni driver. Anche in questo contesto, l’avvento di farmaci inibitori tirosin-chinasici (TKI) ha portato a un miglioramento della sopravvivenza dei nostri pazienti. In particolare, il 17 Maggio 2024 è stata approvata la rimborsabilità di sotorasib nel cancro del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato, con mutazione KRAS G12C e in progressione dopo almeno una precedente linea di terapia sistemica.Il primo studio a supporto è stato il CodeBreak 100, studio di fase II multicentrico a singolo braccio, al cui interno sono stati arruolati 126 pazienti pretrattati affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione KRAS G12C. Il tasso di risposte obiettive (ORR), endpoint primario dello studio, è stato osservato in quasi il 40% dei partecipanti, di cui 4 con evidenza di risposta completa. La mPFS è risultata di 6,8 mesi con un profilo di sicurezza accetabile (i principali eventi avversi sono stati diarrea o rialzo degli indici di funzionalità epatica). Sulla scia dei dati ottenuti è stato condotto lo studio di fase III CodeBreak 200 che ha randomizzato pazienti pretrattati affetti da NSCLC con mutazione KRAS G12C a ricevere sotorasib versus lo standard of care, ossia docetaxel.Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario mostrando un aumento statisticamente significativo della PFS per sotorasib rispetto a docetaxel con una riduzione del rischio di progressione del 34%. Come nello studio CodeBreak 100, sotorasib è stato ben tollerato riportando globalmente un numero inferiore di eventi avversi G3-G4 rispetto a docetaxel.Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?I risultati ottenuti sia in termini di efficacia che di sicurezza di sotorasib nei pazienti pretrattati con tumore del polmone metastatico con mutazione di KRAS G12C ci permettono oggi di offrire un’opzione chemo-free a questo sottogruppo che per molto tempo è rimasto orfano di una terapia target.

A cura di Giulia Tesini (MI) Per quasi 20 anni, il cardine della terapia sistemica di I linea per l’epatocarcinoma avanzato o non resecabile è stato rappresentato dagli inibitori delle tirosin-chinasi, in particolare sorafenib e, più recentemente, lenvatinib. Negli ultimi anni, schemi terapeutici comprendenti farmaci immunoterapici hanno dimostrato un beneficio in sopravvivenza; il primo a essere approvato in Italia è stata la combinazione di atezolizumab e bevacizumab, nel maggio 2022. Il 17 febbraio 2024 durvalumab ha ottenuto da parte di AIFA la rimborsabilità in associazione a tremelimumab per il trattamento di prima linea dei pazienti affetti da epatocarcinoma avanzato o non resecabile. La delibera si basa sui dati dello studio di fase III HIMALAYA, in cui pazienti che non avevano mai ricevuto terapia sistemica venivano randomizzati a ricevere durvalumab in associazione a una singola priming dose di tremelimumab (schema STRIDE), durvalumab in monoterapia o sorafenib. Dallo studio erano esclusi i pazienti con trombosi del ramo principale della vena porta, che costituiscono una sottopopolazione a cattiva prognosi. Lo schema STRIDE ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza statisticamente significativo rispetto a sorafenib, con una median overall survival (mOS) di 16,43 mesi versus 13,77 mesi; inoltre, il durvalumab in monoterapia ha dimostrato la non inferiorità rispetto al sorafenib. Il risultato è stato confermato all’analisi condotta a un follow-up mediano di 4 anni, che ha documentato una riduzione del rischio di morte del 22% con lo STRIDE. Gli effetti collaterali di grado 3-4 si sono verificati nel 25,8% dei pazienti, compatibili con il profilo di tollerabilità dei farmaci.Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?L’associazione di durvalumab e tremelimumab rappresenta una nuova opzione efficace e ben tollerata per i pazienti affetti da epatocarcinoma avanzato o non resecabile con buon performance status e funzione epatica preservata. Durvalumab/tremelimumab può rappresentare un’opzione terapeutica in pazienti con controindicazioni assolute o relative a farmaci antiangiogenici o in pazienti con significative comorbidità cardiovascolari. La ricerca futura dovrà concentrarsi sull’individuare biomarcatori che permettano di identificare i pazienti che possono beneficiare maggiormente dallo schema STRIDE rispetto ad atezolizumab e bevacizumab o agli inibitori delle tirosin-chinasi, nonché sulla definizione delle sequenze terapeutiche più efficaci.

A cura di Valentina Zanuso (MI) Il carcinoma delle vie biliari rappresenta un gruppo eterogeneo di patologie che comprende il colangiocarcinoma intra ed extraepatico, il carcinoma della colecisti e dell’ampolla di Vater. Viene generalmente diagnosticato in stadio avanzato e l’associazione di cisplatino e gemcitabina ha rappresentato lo standard di cura nell’ultimo decennio. L’immunoterapia ha cambiato lo scenario terapeutico di molte neoplasie solide, incluso il carcinoma delle vie biliari.Il 17 febbraio 2024 durvalumab ha ottenuto da parte di AIFA la rimborsabilità in associazione a cisplatino e gemcitabina per il trattamento di prima linea di pazienti affetti da carcinoma delle vie biliari non resecabile o metastatico.A supporto di questa approvazione i dati dello studio di fase III TOPAZ-1 che randomizzava pazienti non pretrattati a ricevere durvalumab o placebo in associazione a cisplatino e gemcitabina. Il vantaggio di sopravvivenza è risultato statisticamente significativo a favore del braccio sperimentale con una median overall survival (mOS) di 12,8 versus 11,5 mesi e una median progression-free survival (mPFS) di 7,2 versus 5,7 mesi. Il beneficio è stato osservato indipendentemente dalla sede della neoplasia e dall’espressione di PD-L1. Le principali tossicità immuno-mediate di qualsiasi grado sono state rappresentate da ipotiroidismo (5,9%) e rash (3,6%), con un tasso di eventi avversi immuno-mediati di grado 3-4 del 2,4%.Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?Per la prima volta, una combinazione a base di chemioimmunoterapia ha mostrato un beneficio clinicamente significato in termini di miglioramento della sopravvivenza globale nel carcinoma avanzato delle vie biliari. Durvalumab è entrato nello scenario terapeutico come standard di prima linea in associazione a chemioterapia. Con l’introduzione dell’immunoterapia in questo setting risulterà fondamentale definire nuovi biomarcatori sulla base dei quali selezionare i pazienti in grado di beneficiare maggiormente del trattamento.

A cura di Chiara Benvenuti Il termine HER2-low identifica un sottogruppo di carcinomi mammari (circa il 60% nel setting avanzato), che presenta un’espressione della proteina HER2 valutata con score 1+ o 2+ in immunoistochimica, in assenza di amplificazione genica documentata con metodica FISH. Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo farmaco coniugato anti-HER2 di nuova generazione che è in grado di agire efficacemente anche nelle cellule tumorali con espressione eterogenea di HER2, attraverso il cosiddetto effetto bystander. Nell’ipotesi che anche bassi livelli di espressione di HER2 siano sufficienti per l’efficacia del farmaco, lo studio DESTINY-Breast 04 ha confrontato il trattamento con trastuzumab deruxtecan rispetto alla chemioterapia standard, in pazienti affette da carcinoma mammario avanzato HER2-low, pretrattate, sia con recettori ormonali positivi che negativi.Il trattamento con trastuzumab deruxtecan ha dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo sia della sopravvivenza libera da progressione, con un dimezzamento del rischio di progressione o morte, sia della sopravvivenza globale, con un incremento assoluto di circa sei mesi della sopravvivenza mediana. Questi risultati si sono confermati indipendentemente dallo status dei recettori ormonali. Anche il profilo di tossicità è risultato a favore del trattamento con trastuzumab deruxtecan, seppur rimane imperativo un attento monitoraggio della tossicità polmonare, considerando che l'interstiziopatia farmaco correlata è occorsa nel 12% dei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan, anche se nella maggior parte dei casi di grado 1-2.Alla luce di questi risultati practice-changing, il 15 dicembre 2023, l'AIFA ha determinato la rimborsabilità di trastuzumab deruxtecan per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-low avanzato, che hanno ricevuto precedente chemioterapia per malattia metastatica o che sono recidivati entro sei mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante.Quale è la rilevanza pratica di questa novità?L'approvazione di trastuzumab deruxtecan per il trattamento del carcinoma mammario avanzato HER2-low introduce una validissima opzione terapeutica per un’ampia proporzione di pazienti. Nella pratica clinica, si traduce nella necessità di un accurato inquadramento anatomopatologico dello status di HER2 e rende mandatorio considerare un ricampionamento bioptico in tutte quelle pazienti che potrebbero rientrare nei criteri per il trattamento e che nella loro storia clinica presentano uno score 0 per HER2.

A cura di Annalice Gandini Il 20 dicembre 2023 è stata registrata la rimborsabilità dell’anticorpo coniugato trastuzumab-deruxtecan per pazienti affetti da adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea avanzato HER2-positivo che abbiano ricevuto un precedente regime a base di trastuzumab. L’approvazione è basata sui dati dei trial DESTINY-Gastric 01 e 02, che includevano rispettivamente pazienti asiatici e occidentali, già trattati con trastuzumab. I risultati dimostrano tassi di risposte obiettive intorno al 40–50%, una median PFS di 5,6 mesi e una sopravvivenza mediana di circa un anno. Questi risultati sono impensabili con le seconde linee standard a base di taxolo +/- ramucirumab o FOLFIRI. Nel DESTINY 01, è importante sottolineare, infatti, che il 30% dei pazienti fosse progression-free a 12 mesi nel braccio sperimentale versus lo 0% nel braccio di terapia standard.Qual è la rilevanza pratica di questa novità? Trastuzumab-deruxtecan si posiziona senza alcun dubbio in seconda linea nei pazienti HER2-positivi in progressione a trastuzumab. La solidità dell’evidenza non deriva soltanto dai risultati dei trial DESTINY di fase II ma dalla forza della “storia” di questo coniugato che è già stato in grado di sovvertire l’iter terapeutico nel tumore della mammella. A dimostrazione di ciò il fatto che AIFA abbia rimborsato trastuzumab-deruxtecan per il carcinoma gastrico nonostante il trial di fase 3 randomizzato DESTINY-Gastric 04 sia attualmente ancora in fase di arruolamento. Dal punto di vista della tossicità, i principali effetti collaterali registrati sono sovrapponibili a quelli già noti dai trial sul tumore della mammella e includono principalmente mielosoppressione, calo dell’appetito e polmoniti interstiziali; è importante che il clinico sia in grado di riconoscere prontamente questi effetti collaterali per il rischio di complicanze anche potenzialmente fatali.

A cura di Daprà Valentina e Zanuso Valentina L’adenocarcinoma del pancreas è una neoplasia aggressiva con una sopravvivenza a 5 anni inferiore al 5%. È generalmente diagnosticato in fase avanzata e la chemioterapia rappresenta l’unico trattamento disponibile. Attualmente i regimi standard in prima linea sono gemcitabina-nabpaclitaxel e FOLFIRINOX. Tuttavia, la progressione è inevitabile e le armi terapeutiche a disposizione sono estremamente limitate. In questo contesto, irinotecan rappresenta un’opzione terapeutica in pazienti precedentemente trattati con regimi a base di gemcitabina. In particolare, la formulazione con nanoparticelle liposomiali (nal-IRI), è stata sviluppata per migliorare la penetrazione e la concentrazione intratumorale del farmaco.Il primo dicembre 2023 nal-IRI ha ottenuto da parte di AIFA la rimborsabilità in associazione a 5-fluorouracile per adenocarcinoma del pancreas metastatico pretrattato con chemioterapia a base di gemcitabina.L’approvazione deriva dallo studio di fase III NAPOLI-1, che ha randomizzato pazienti pretrattati con chemioterapia a base di gemcitabina a ricevere nal-IRI associato a 5FU/LV, nal-IRI in monoterapia, o 5FU in monoterapia. Il trattamento con nal-IRI + 5FU/LV ha mostrato un vantaggio in sopravvivenza rispetto al trattamento con 5FU/LV, con una median overall survival (mOS) di 6,1 versus 4,2 mesi e una median progression-free survival (mPFS) di 3,1 versus 1,5 mesi. Non è stata dimostrata una differenza statisticamente significativa in termini di sopravvivenza tra nal-IRI monoterapia e 5FU/LV. Le principali tossicità di grado 3-4 sono state rappresentate da neutropenia (27%), astenia (14%), diarrea (13%) e vomito (11%).Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?Dopo molti anni, un nuovo farmaco va ad arricchire le scelte terapeutiche nel contesto di una patologia a prognosi infausta come l’adenocarcinoma pancreatico. nal-IRI associato a 5FU/LV ha dimostrato una maggiore efficacia e un vantaggio in sopravvivenza rispetto a un trattamento a base di fluoropirimidine in monoterapia. Il profilo di sicurezza è risultato accettabile, con una tossicità principalmente ematologica e gastrointestinale.

A cura di Lorenzo Belluomini Fino a oggi, lo standard di trattamento dei pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule avanzato con traslocazione di ALK è stato rappresentato da un trattamento di prima linea con inibitori di ALK di seconda generazione, alectinib e brigatinib.Il 04 Dicembre 2023 è stata approvata la rimborsabilità in prima linea di lorlatinib, un inibitore di ALK terza generazione, in pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule avanzato.A supporto di questa strategia, vi sono i dati dello studio di fase III CROWN, uno studio randomizzato, multicentrico, che ha incluso 296 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato ALK-traslocato non pretrattati. Lo studio ha confrontato lorlatinib e crizotinib, inibitore di ALK di prima generazione, somministrati in prima linea. Lorlatinib ha dimostrato di essere più efficace rispetto a crizotinib in tutti i parametri valutati, con una riduzione del rischio di progressione di malattia pari al 73%. Da sottolineare poi l’elevatissimo tasso di controllo intracranico di malattia nel braccio con lorlatinib, dimostrando un hazard ratio, insperabile in oncologia toracica, di 0,02 in sopravvivenza libera da progressione intracranica nei pazienti senza metastasi cerebrali al basale.Nonostante le tossicità di grado 3-4 fossero superiori con lorlatinib, rappresentate prevalentemente da dislipidemia, queste non hanno determinato un numero maggiore di interruzioni del trattamento rispetto a crizotinib.Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità? I risultati dello studio CROWN offrono prospettive interessanti per continuare a ottimizzare le opzioni terapeutiche disponibili nel trattamento di prima linea nella malattia ALK riarrangiata. Questi risultati andranno considerati nel contesto delle altre terapie con inibitori di ALK di seconda generazione attualmente approvate. In particolare, la scelta tra lorlatinib, alectinib e brigatinib, dovrà essere basata su una valutazione approfondita delle condizioni del paziente, comorbidità e preferenze, delle caratteristiche della sua malattia, e del profilo di efficacia e sicurezza di ciascun specifico inibitore.

A cura di Annalice Gandini A seguito della pubblicazione in gazzetta ufficiale del 31 luglio 2023, nivolumab è ora rimborsato in prima linea in associazione a chemioterapia nei pazienti affetti da carcinoma squamoso e adenosquamoso dell’esofago.L’approvazione giunge a seguito dei risultati del trial di fase 3 CHECKMATE 648, in cui pazienti affetti da carcinoma squamoso o adenosquamoso dell’esofago avanzato, ricorrente o metastatico, non precedentemente trattati, venivano randomizzati a ricevere chemioterapia, chemioterapia in associazione a nivolumab, o combo immuno nivolumab e ipilimumab.I Primary endpoints erano OS e PFS, ed era prevista una stratificazione dei pazienti in base all’espressione di PD-L1. Da giugno 2017 a novembre 2019 sono stati randomizzati 1358 pazienti, di cui circa la metà aveva un’espressione di PDL1 maggiore o uguale a 1. Dopo 13 mesi di follow up, nei pazienti con PD-L1 espresso, la mOS è stata di 15,4 mesi nel braccio di chemio-immuno vs 9,1 mesi nel braccio di chemio da sola e la mPFS 6,9 vs 4,4 mesi; la mDOR era di 8,4 vs 5,7 mesi.È interessante notare che nel braccio di chemio immuno le risposte complete sono state del 16%, rispetto al solo 5% nel braccio di sola chemio. Nel braccio nivo-ipi nei pazienti con PDL1 espresso, la mOS è stata di 13,7 mesi vs 9,1 mesi della sola chemioterapia. In questa popolazione, la PFS è risultata negativa (4 vs 4,4 mesi); tuttavia ormai siamo soliti vedere nei trial di immunoterapia un’assenza di vantaggio in PFS a fronte invece di un vantaggio in sopravvivenza, verosimilmente per un effetto benefico ritardato.La mDOR con la doppietta di immunoterapia è stata di quasi un anno (11,8 mesi). Fra i pazienti con PDL1 negativo, la mOS è stata di circa 1 anno in tutti i bracci, e non si è dimostrato un vantaggio in PFS dall’aggiunta del nivolumab alla sola chemioterapia, seppur segnali di efficacia si sono visti anche in questo sottogruppo, in particolare in termini di ORR e DOR. In termini di tossicità, il maggior numero di eventi avversi di grado superiore a 3 si è verificato nel braccio di combinazione chemio immuno, rispetto alla doppietta di immunoterapia o alla chemioterapia da sola. In un’analisi esploratoria, si sono dimostrati di sovrapponibile utilità clinica sia il PDL1 CPS che TPS, pertanto la modalità di esecuzione non risulta determinante nella prescrizione del farmaco.

A cura di Valentina Daprà , Roberta FazioIl trattamento cardine dei tumori stromali gastrointestinali (GIST) metastatici o non resecabili è rappresentato dagli inibitori della tirosin-chinasi (TKI). Sono attualmente disponibili 4 TKI attivi contro le principali mutazioni a carico di KIT o di PDGFRA: imatinib in prima linea, sunitinib per la seconda linea, regorafenib in terza linea e avapritinib per i tumori con mutazione D842V di PDGFRA.Il trattamento con imatinib determina una risposta o controllo di malattia nell’80% dei casi. Malgrado ciò, circa il 50% dei pazienti va incontro a progressione entro 24 mesi.Sunitinib e regorafenib ottengono poi una sopravvivenza mediana libera da progressione di 5,6 mesi e di 4,8 mesi, rispettivamente.Nei casi di insorgenza di resistenza alle terapie approvate o di interruzione delle stesse per motivi di tossicità, non erano disponibili ulteriori linee di trattamento fino allo sviluppo di ripretinib, un nuovo TKI in grado di superare tali meccanismi di resistenza. Il 15 Settembre 2023 ripretinib ha ottenuto da parte di AIFA la rimborsabilità per il trattamento dei pazienti affetti da GIST in stadio avanzato precedentemente trattati con almeno tre linee di terapie antitumorali, incluso imatinib. L’efficacia e la sicurezza di ripretinib in questo setting sono supportate dallo studio INVICTUS, trial di fase 3, multicentrico a 2 bracci, randomizzato, controllato con placebo, con 129 pazienti arruolati. Con una sopravvivenza mediana libera da progressione di 6,3 mesi per ripretinib rispetto a 1 mese per il placebo (HR 0,15), lo studio ha raggiunto il suo primary endpoint. È stato inoltre dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza globale, con una mediana di 15,1 mesi per ripretinib rispetto a 6,6 per il placebo. Il profilo di tossicità è stato accettabile e compatibile con quello atteso. Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?Per la prima volta in Italia è prescrivibile un farmaco in quarta linea (e oltre) per GIST avanzato che abbia dimostrato un vantaggio in sopravvivenza globale e libera da progressione rispetto al placebo. Il vantaggio in progression free survival si mantiene in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi quelli con ECOG performance status 1-2 e quelli che avevano già ricevuto almeno 4 precedenti linee di trattamento. Inoltre, l’uso di ripretinib è stato associato a un mantenimento della qualità di vita rispetto al placebo in cui si è osservato un deterioramento.

A cura di Annalice Gandini Il 18 luglio 2023 sono state pubblicate in gazzetta le rimborsabilità di pembrolizumab in monoterapia nei tumori solidi caratterizzati da instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o deficit del mismatch repair (dMMR).Pembrolizumab è ora rimborsato nei pazienti dMMR – MSI affetti da: carcinoma del colon-retto, endometrio, stomaco, intestino tenue, vie biliari in progressione a trattamento di prima linea standard a base di chemioterapia.Per il tumore del colon-retto, nei trial KEYNOTE-164 e KEYNOTE-177 pembrolizumab ha dimostrato ottima attività ed efficacia indipendentemente dalla linea, con un outcome tanto migliore quanto più precocemente venga somministrato. Nei pochi pazienti colon MSI-H/dMMR che non hanno ricevuto immunoterapia upfront, è fondamentale ricordare questa opzione in seconda linea, dove pembrolizumab ha dimostrato una mOS di 47 mesi. Per i tumori non colorettali, la rimborsabilità deriva dai dati del trial KEYNOTE-158. 351 pazienti pretrattati affetti da 28 diversi tipi di neoplasie solide tra cui endometrio (22,5%), gastrico (14,5%), tenue (7,4%) e vie biliari (6,3%), sono stati trattati con pembrolizumab per 2 anni. I risultati hanno evidenziato un overall ORR del 31% (8,4% di risposte complete). Il tempo alla risposta è rapido, con una mediana di 2 mesi. Il controllo di malattia si mantiene nel tempo anche dopo il termine del trattamento, con una durata mediana di risposta di 47,5 mesi.Qual è la rilevanza pratica di questa novità? Queste nuove rimborsabilità ampliano l’armamentario terapeutico di noi clinici poiché riguardano pazienti affetti da tumori le cui chance terapeutiche, soprattutto nelle neoplasie non-colorettali, sono ridotte. “Putting the data in the context”. Dobbiamo ricordare che nel colon dMMR/MSI pembrolizumab dopo chemioterapia trova un competitor nella combo nivolumab + ipilumumab, nell’endometrio esiste l’opzione dostarlimab, nelle vie biliari è disponibile l’uso compassionevole di durvalumab in combinazione con platino/gem in prima linea e nel gastrico circa il 50% dei pazienti ha già effettuato chemio immuno in prima linea poiché CPS ≥ 5. Il vero “met need” riguarda l’intestino tenue dove l’immunoterapia va a colmare un gap nei pazienti dMMR/MSI.

A cura di Andrea Boutros I pazienti con melanoma in stadio IIB e IIC operato, ossia con linfonodo sentinella negativo, hanno un rischio di recidiva locale e a distanza relativamente elevato, specie se paragonato a quello dei pazienti con melanoma in stadio III (cioè con linfonodi positivi). Tuttavia, per questo gruppo di pazienti, non era ancora disponibile a oggi un trattamento adiuvante approvato efficace in grado di ridurre il rischio di recidiva in maniera significativa, e con un profilo di tossicità accettabile.Lo studio di fase 3 KEYNOTE-716, rispondendo proprio a questa necessità clinica, ha randomizzato quasi mille pazienti con melanoma in stadio IIB e IIC operato, a ricevere pembrolizumab o placebo per un anno di terapia. I risultati finali, presentati ad ASCO 2023, a un follow-up mediano di circa 40 mesi, hanno confermato, non solo un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza libera da recidive, l’endpoint primario, con una differenza del 13% nel tasso di pazienti liberi da recidiva a 3 anni (a favore del braccio pembrolizumab), ma ha dimostrato anche una riduzione di circa il 40% nel rischio di sviluppare metastasi a distanza, sempre a favore del braccio pembrolizumab, e indipendentemente dallo stadio del tumore.La terapia con pembrolizumab ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile e sovrapponibile a quanto già osservato anche nei trial clinici precedenti, con un tasso di eventi avversi di grado 3-4 di circa il 16%.Basandosi su questi risultati, nel luglio 2023, l'AIFA ha concesso l'approvazione al rimborso del Pembrolizumab per il trattamento adiuvante dei pazienti con melanoma in stadio IIB e IIC operato, che diventa di fatto il nuovo standard di terapia adiuvante per questo gruppo di pazienti ad alto rischio di recidiva

A cura di Silvia Puglisi Sulla base dei risultati positivi ottenuti in altri tipi di neoplasie, anche nel tumore della cervice uterina sono stati condotti numerosi studi volti a valutare l'efficacia dell'immunoterapia, inizialmente come monoterapia e successivamente in combinazione. Ad ASCO 2023, sono stati presentati i dati maturi di OS dello studio KEYNOTE 826.Con un follow-up mediano di 40 mesi, è emerso che per le pazienti con carcinoma squamoso della cervice l'aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia a base di platino in prima linea incrementa l’OS nell’ITT population (passando da 16,8 mesi a 26,4 mesi con un HR di 0,61), ma soprattutto nelle pazienti con punteggio CPS maggiore o uguale a 1 (dove la mOS passa da 16,5 mesi a 28,6, HR 0,60) e in quelle con CPS score maggiore o uguale a 10 (dove si passa da una mOS di 17,4 mesi a 29,6 mesi, HR 0,58).Sulla base di questi risultati positivi, il 10 luglio 2023 è stata approvata la rimborsabilità di pembrolizumab in combinazione a chemioterapia con o senza bevacizumab, per pazienti affette da tumore della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico, con espressione di PDL1 con CPS maggiore o uguale a 1. Quale rilevanza pratica di questa novità?I dati dello studio KEYNOTE 826 dimostrano come la combinazione di chemioterapia + pembrolizumab (+/- bevacizumab) sia destinata a diventare il nuovo standard terapeutico in questo setting, con un beneficio in termini di sopravvivenza, soprattutto per le pazienti con CPS maggiore o uguale a 1. Ad oggi quindi, per queste pazienti è possibile utilizzare l’immunoterapia sia in I linea (dove è disponibile pembrolizumab), sia in II linea, a progressione da terapia a base di platino: in questo setting è disponibile cemiplimab a uso nominale, indipendentemente dal livello di PDL1.

A cura di Silvia Puglisi L’incidenza dei tumori della cervice uterina rimane alta a dispetto dell'implementazione di programmi di screening e la vaccinazione per HPV. Nonostante bevacizumab sia disponibile in prima linea in associazione alla chemioterapia, la maggioranza delle pazienti manifesta comunque progressione e le successive opzioni terapeutiche risultavano fino ad oggi limitate. Nello studio di fase III EMPOWER-Cervical 1, sono state arruolate pazienti con carcinoma squamoso della cervice in progressione dopo chemioterapia di prima linea contenente platino, e sono state randomizzate a ricevere cemiplimab verso chemioterapia single-agent.Lo studio ha dimostrato incremento di sopravvivenza (11,7 mesi rispetto a 8,5 mesi, HR 0.66) e di risposte (16,4 % vs 6,3%) in favore di cemiplimab, indipendentemente dall'espressione di PDL1. Sulla base di questi risultati, cemiplimab è disponibile in uso nominale per le pazienti in progressione a prima linea a base di platino, indipendentemente dal livello di PDL1. Rilevanza clinicaLe linee avanzate di terapia per la cervice uterina sono sempre state un unmet need. Oggi cemiplimab rappresenta il nuovo standard di seconda linea grazie a un chiaro beneficio in sopravvivenza e a un ottimo profilo di tollerabilità.

A cura di Flavia Jacobs Il tumore mammario triplo negativo rappresenta circa il 15% di tutti i casi di carcinoma mammario ed è caratterizzato da una natura aggressiva e da limitate opzioni terapeutiche, ma recenti progressi nel campo dell’immunoterapia hanno mostrato risultati promettenti.il 10 luglio 2023, l'AIFA ha determinato la rimborsabilità di pembrolizumab più chemioterapia per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario triplo negativo localmente ricorrente non resecabile o metastatico, nei pazienti PD-L1 positivo con un punteggio di CPS maggiore o uguale a 10.A supporto di questa scelta vi sono i dati dello studio clinico di fase III, il KEYNOTE-355, in cui sono state randomizzate più di 800 pazienti affette da carcinoma mammario triplo negativo a ricevere chemioterapia a scelta dell’investigatore in combinazione con pembrolizumab o placebo, come trattamento di prima linea per malattia metastatica. Dopo un follow-up medio di 44 mesi, pembrolizumab ha dimostrato un vantaggio sia in termini di sopravvivenza globale (23 mesi nel gruppo sperimentale contro 16,1 nel gruppo di controllo) che di sopravvivenza libera da progressione (9,7 mesi rispetto a 5,6 mesi con placebo).Questo beneficio è risultato statisticamente significativo soltanto per le pazienti il cui tumore esprimeva livelli di PD-L1 CPS maggiore o uguale a 10. Di contro, non è stato osservato un beneficio per le pazienti con punteggio CPS maggiore o uguale a 1 e nella popolazione globale. Il profilo di sicurezza della combinazione di pembrolizumab con chemioterapia è stato quello atteso. Le tossicità immuno-relate si sono osservate nel 26,5% dei pazienti trattati con pembrolizumab e le più comuni sono state di tipo endocrinologiche (19%) e polmoniti (2,5%). Nella maggior parte dei casi questi eventi sono stati di basso grado e facilmente gestibili con interruzioni di dose e terapia di supporto. Quale è la rilevanza pratica di questa novità?Questa approvazione comporta che tutti i casi di tumore mammario metastatico triplo negativo candidati a un trattamento di prima linea, devono essere testati per la determinazione dello status di PD-L1. Pertanto, in caso di PD-L1 positivo con un punteggio di CPS di almeno 10, la combinazione di pembrolizumab e chemioterapia rappresenta a oggi il nuovo standard terapeutico in grado di migliorare significativamente la prognosi di queste pazienti.

A cura di Michela Bartolini Nei pazienti con carcinoma dell’esofago e della giunzione gastro-esofagea in fase metastatica il trattamento chemioterapico con fluoropirimidine e derivati del platino rappresenta lo standard di trattamento di prima linea. Recenti miglioramenti riguardano prevalentemente nuove terapie target e l’immunoterapia. Il 10 luglio 2023 AIFA ha autorizzato la rimborsabilità di pembrolizumab, in associazione a chemioterapia contenente platino e fluoropirimidina, per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma dell'esofago localmente avanzato non resecabile o metastatico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea HER-2 negativo con espressione di PD-L1 CPS score ≥ 10. I dati a supporto di tale indicazioni sono stati riportati dallo studio KEYNOTE-590 pubblicato su Lancet. In questo studio di fase 3, pembrolizumab più chemioterapia ha mostrato miglioramenti significativi nell’overall survival, nella progression free survival e nell’objective response rate, rispetto alla sola chemioterapia in pazienti con carcinoma dell’esofago non resecabile, localmente avanzato o metastatico, e nel carcinoma della giunzione gastro-esofagea di tipo Siewert 1. Nello specifico, dall’analisi dei sottogruppi si evince come l’efficacia del trattamento sperimentale sia significativa solo sui pazienti con PD-L1 CPS score ≥ 10 con un vantaggio assoluto di 4,1 mesi nell’overall survival e di 2 mesi nella progression free survival. Per questo motivo AIFA ne ha approvato la rimborsabilità solo su questo sottogruppo di pazienti. Qual è la rilevanza pratica di questa novità?L’introduzione del trattamento con pembrolizumab in associazione alla chemioterapia rappresenta una conferma dell’efficacia del trattamento combinato di chemioterapia con un immuno check-point inhibitor nell’adenocarcinoma dell’esofago e della giunzione gastro-esofagea, mentre rappresenta la novità nel trattamento del sottotipo squamocellulare. La combinazione si afferma quindi come nuovo standard terapeutico di prima linea in questo tipo di tumore, sia con istotipo squamocellulare che adenocarcinoma, e con PD-L1 CPS score ≥ 10.

A cura di Fabio Catalano Per molti anni lo scenario terapeutico del tumore del rene operato è rimasto orfano di trattamenti a intento adiuvante che abbiano dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale, e fino a oggi per i pazienti sottoposti a nefrectomia totale o parziale l’unica opzione percorribile era la sorveglianza, con tassi di ricaduta che si aggiravano comunque intorno al 30%.Il 18 Luglio 2023 è stata pubblicata in Gazzetta Ufficiale la rimborsabilità di pembrolizumab nel setting adiuvante per i pazienti affetti da tumore del rene operato, nella sottopopolazione di pazienti che hanno ottenuto la radicalità anche sulle localizzazioni secondarie.A supporto di questa scelta i dati dello studio Keynote-564, studio di fase III che randomizzava in doppio cieco pazienti sottoposti a nefrectomia per carcinoma renale a ricevere pembrolizumab 200mg flat-dose ogni 3 settimane versus placebo per la durata totale di 1 anno. Il 6% dei pazienti arruolati nello studio aveva una malattia inquadrabile come M1 NED (ovvero metastatica alla diagnosi ma con ottenimento della radicalità su tutte le sedi di malattia dopo l’intervento). All’ASCO GU del 2022 sono stati presentati i dati aggiornati di follow-up a 30 mesi, e per i pazienti M1 NED si è dimostrato un netto beneficio a favore di pembrolizumab adiuvante rispetto al placebo, con un Hazard Ratio per DFS di 0,28. Non sono ancora maturi i dati in termini di Overall Survival (OS).Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità? Nonostante i pazienti M1 NED fossero solo una piccola percentuale della popolazione arruolata nello studio, il beneficio in DFS assume grande significato se si pensa all’alta probabilità di ricaduta di questa sottopopolazione. Per la prima volta un trattamento adiuvante per carcinoma renale operato ha dimostrato un beneficio significativo in termini di tempo libero da malattia con tassi di tollerabilità accettabili, risultato mai ottenuto prima né con TKI né con altri immuno-checkpoint inibitori. In passato infatti, solamente sunitinib aveva dimostrato di ridurre i tassi di recidiva nei pazienti operati, a costo però di tossicità non indifferenti, motivo per cui non è mai entrato a far parte della pratica clinica come trattamento adiuvante. Rimangono ancora aperti alcuni quesiti: in particolare se sia sufficiente un trattamento di soli 12 mesi nella popolazione M1 NED per ottenere un vantaggio in OS e se la DFS sia un valido surrogato della OS in questo particolare setting di trattamento.

A cura di Chiara Benvenuti La maggior parte dei casi di carcinoma mammario triplo negativo viene diagnosticata in una fase precoce. Tuttavia, nonostante i trattamenti ottimali, il tasso di recidiva per queste pazienti, in particolare quelle che non ottengono una risposta patologica completa, è ancora piuttosto elevato. Con la determina del 10 luglio 2023, AIFA ha sancito la rimborsabilità di pembrolizumab in associazione alla chemioterapia come trattamento neoadiuvante e poi, dopo intervento chirurgico, in monoterapia come trattamento adiuvante, nelle pazienti affette da carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato o ad alto rischio.A supporto di questa decisione, lo studio KEYNOTE-522, che ha valutato il trattamento perioperatorio con pembrolizumab in aggiunta alla chemioterapia neoadiuvante standard nelle pazienti con tumore mammario triplo negativo in stadio II-III. Lo studio ha raggiunto entrambi gli endpoints primari. Infatti, la combinazione di chemio-immunoterapia ha determinato un vantaggio sia nel tasso di risposte patologiche complete sia in event-free survival a 36 mesi, con un benefico assoluto dell’8% e una riduzione del rischio di eventi o morte del 37%. Questi risultati si sono dimostrati consistenti in tutti i sottogruppi considerati, compreso lo status linfonodale o di PD-L1. Gli eventi avversi si sono verificati principalmente durante la fase neoadiuvante e hanno portato a un tasso di discontinuazione del trattamento del 28% nel braccio sperimentale e del 14% in quello standard. Come atteso, gli effetti immuno-mediati più frequenti sono stati le endocrinopatie (soprattutto distiroidismi) e le reazioni cutanee.Quale è la rilevanza pratica di questa novità?L’introduzione del trattamento perioperatorio con pembrolizumab in associazione alla chemioterapia rappresenta una svolta significativa per le pazienti affette da carcinoma mammario triplo negativo in stadio II e III, affermandosi come nuovo standard terapeutico in quest’aggressivo sottotipo di tumore al seno associato a una prognosi particolarmente infausta.

A cura di Chiara Benvenuti Lo scenario terapeutico del carcinoma mammario avanzato HER2-positivo è basato sulla sequenza di terapie target anti-HER2. Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo farmaco coniugato di nuova generazione che utilizza come payload chemioterapico un potente inibitore della topoisomerasi I legato all’anticorpo monoclonale anti-HER2 tramite un linker clivabile. Lo studio Destiny-Breast-03 ha confrontato TDM1, il tradizionale standard di seconda linea, con trastuzumab deruxtecan, dimostrando un impressionante beneficio a favore di trastuzumab deruxtecan in termini di sopravvivenza libera da progressione (28,8 mesi rispetto a 6,8 di TDM1), risposte obiettive (79% con 21% di risposte complete), sopravvivenza globale e miglioramento della qualità di vita. Questa eccezionale efficacia si ottiene al prezzo di una tossicità complessivamente gestibile, principalmente ematologica e gastrointestinale. Tuttavia, per quanto non frequente e sempre più diagnosticata in fase iniziale grazie a una maggiore expertise. Da segnalare la tossicità a livello polmonare, con un aumentato rischio di interstiziopatia. Sulla scorta di questi risultati, il 28 giugno 2023, l'AIFA ha riconosciuto trastuzumab deruxtecan come farmaco innovativo e ne ha determinato la rimborsabilità per il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico precedentemente sottoposto a uno o più regimi anti-HER2 o progredito entro sei mesi dal termine del trattamento (neo)adiuvante.Quale è la rilevanza pratica di questa novità?Trastuzumab deruxtecan è un farmaco altamente innovativo che coniuga l’intelligenza delle terapie target con l’efficacia della chemioterapia. La sua introduzione come trattamento di seconda linea del carcinoma mammario avanzato HER2 positivo rappresenta un’opzione terapeutica destinata a cambiare radicalmente la storia naturale e la prognosi di questa malattia. È fondamentale sottolineare l’importanza di un attento monitoraggio della tossicità polmonare, per un pronto riconoscimento ed una tempestiva gestione terapeutica.

A cura di Annalice GandiniIl trattamento del tumore del retto localmente avanzato ha avuto grandi progressi negli ultimi anni grazie all’introduzione del total neoadjuvant treatment ma resta sempre gravato da importanti effetti collaterali legati a chemioradioterapia e chirurgia. Totalmente diversa è la condizione dei tumori del retto con instabilità dei microsatelliti (dMMR/MSI). Lo studio condotto al MSKCC di New York, e pubblicato sul NEJM, ha dimostrato che 6 mesi (9 cicli) di dostarlimab neoadiuvante in 36 pazienti con tumore del retto MSI localmente avanzato (T3-T4 N0 o any T e N+) produce il 100% di risposte cliniche complete e permette di evitare chemioterapia, radioterapia e chirurgia. Il median follow-up è di 9,3 mesi ma 15 pazienti hanno già superato i 12 mesi senza dimostrare alcuna recidiva. Il 16 giugno 2023, AIFA ha rilasciato parere favorevole circa l’inserimento di dostarlimab nell’elenco istituito ai sensi della legge 648 per il trattamento neoadiuvante dell’adenocarcinoma del retto MSI-H/dMMR localmente avanzato (stadio II e III). Quale è la rilevanza pratica di questa novità? L’importanza per la pratica clinica è enorme in quanto tutti i pazienti con tumore del retto candidati a trattamento radicale (total neoadjuvant, chemioradio, chirurgia) devono essere testati per MSI. In caso di MSI-high / dMMR il trattamento dovrà essere dostarlimab per 6 mesi e, in caso di risposta clinica completa, non operative management. L’impatto sulla qualità di vita di questo sottogruppo di pazienti è outstanding in quanto eviteranno trattamenti fortemente tossici (chemioradio e chirurgia) e meno efficaci dell’immunoterapia. Unica limitazione di questi dati è legata alla bassa frequenza di MSI nel retto che è stimabile intorno al 3% dei casi.

A cura di Fabio Catalano e Alberto Puccini Negli ultimi anni lo scenario terapeutico del tumore della prostata metastatico si è arricchito di nuove opzioni, tra cui i PARP inibitori, farmaci in grado di bloccare la riparazione del DNA, e indurre la morte delle cellule tumorali. Questo meccanismo è particolarmente efficace nei pazienti con mutazioni dei geni BRCA1 e 2, come dimostrato inizialmente dallo studio PROfound in linee avanzate. Dati i risultati positivi, si stanno ora valutando nuovi approcci terapeutici, come la combinazione dei PARPi con gli ARTA. In particolare, lo studio di fase III PROPEL ha randomizzato pazienti non precedentemente trattati a ricevere olaparib + abiraterone versus abiraterone + placebo, indipendentemente dallo stato mutazionale di BRCA. A ESMO 2022 sono stati riportati i dati aggiornati a favore della combinazione in tutta la popolazione dello studio, con una riduzione del rischio di morte del 34% e una sopravvivenza mediana libera da progressione radiologica di 24 mesi, rispetto ai 16 mesi circa ottenuti con abiraterone single-agent. Sulla base di questi risultati, è stato quindi attivato a febbraio 2023 l’Expanded Access Program della combinazione in I linea per pazienti affetti da tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione, indipendentemente dallo stato mutazionale dei geni BRCA. Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità? Rispetto al passato, risulta ormai evidente che per i pazienti affetti da tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione la strategia delle combinazioni è la più vantaggiosa. Se fino a qualche anno fa la chemioterapia era la sola opzione percorribile per questi pazienti, l’avvento dei nuovi farmaci anti-ormonali, dei radiofarmaci e dei PARP inibitori ha cambiato la storia naturale della malattia. L’associazione di PARPi e nuovi agenti anti-ormonali in I linea si profila quindi come una buona opzione terapeutica per quei pazienti che non possono ricevere chemioterapia. Tale combinazione, infatti, ha un profilo di tossicità accettabile, che garantisce una buona qualità di vita dei pazienti e un buon controllo della malattia.

A cura di Veronica MurianniIl trattamento in prima linea del tumore della prostata metastatico ormono-sensibile (mHSPC) ha subito una importante rivoluzione con l’introduzione di combinazioni di terapia androgeno-deprivativa (ADT) associata a docetaxel o inibitori del segnale del recettore degli androgeni (ARSI). Il trial di fase III ARASENS ha studiato l’efficacia della “tripletta” di terapia con ADT+ docetaxel + darolutamide rispetto alla classica “doppietta” ADT + docetaxel, dimostrando un incremento rilevante della sopravvivenza con HR 0.68, in particolar modo nel gruppo ad alto volume e senza tossicità aggiuntive. Sulla base di questi dati è stato aperto un uso compassionevole per la “tripletta” di darolutamide in combinazione con ADT + docetaxel in prima linea nei pazienti ormono-sensibili.Quale è la rilevanza pratica di questa novità?Il buon profilo di tossicità associato all’efficacia rende questo schema la prima opzione di trattamento nei pazienti mHSPC high-volume fit per chemioterapia e va quindi a potenziare lo schema CHAARTED (ADT + docetaxel). L’impatto sulla sopravvivenza di questa nuova combinazione è dovuto sia alla combinazione di darolutamide con ADT e docetaxel (“tripletta”) sia alla possibilità di proseguire il trattamento con un nuovo antiandrogeno in associazione all’ADT dopo la fase di tripla combinazione.