רפואה נתמכת ראיות

Use of directed acyclic graphs (DAGs) to identify confounders in applied health research: review and recommendations   The relationship of parents' cigarette smoking to outcome of pregnancy--implications as to the problem of inferring causation from observed associations   כדי להבין אילו משתנים נרצה לנטרל ואילו לא, עלינו להבדיל היטב בין ערפלנים, מתווכים ומתקילים. נוכל לעשות זאת בעזרת גרף פשוט, ה"דאג". בעזרת זיהוי של משתנה מתקיל (קוליידר) סמוי, אפשר להסביר את הפרדוקס שנתקל בו יעקב ירושלמי בהקשר לעישון בזמן ההריון, משקל לידה נמוך ותמותת ילודים.   Collider bias DAG-Directed Acyclic Graph Collider Mediator Confounder Yaacov Yerushalmi Birthweight paradox

Limitations of the Application of Fourfold Table Analysis to Hospital Data.,    Dengue Suppression by Male Wolbachia-Infected Mosquitoes   כאשר גם ההתערבות (או החשיפה) וגם התוצאה משפיעות על בחירת האנשים למחקר, עלול להיווצר אפקט מלאכותי מטעה שבו החשיפה קשורה (לכאורה!) בקשר הפוך לתוצאה. זהו פרדוקס ברקסון, שהוא סוג מסוים של הטיית ההתנגשות  - תרגום שלי לקוליידר ביאס. Berkson paradox Collider bias

Dengue Suppression by Male Wolbachia-Infected Mosquitoes   מחקר בסינגפור השתמש ביתושים זכרים מהמין אאדס הנגועים בחיידק הוולבכיה כדי להפחית את אוכלוסיות יתוש האאדס בעיר וכך להפחית אירועי קדחת דנגה. המחקר היה מבוקר אקראי באשכולות (קלאסטרים), והתוצאות חושבו רק מתוך הבדיקות שבוצעו- כמה היו חיוביות וכמה שליליות בכל אחת מזרועות המחקר. Clustered randomized controlled trial Test negative design Aedes aegypti Wolbachia

בתהליך האבחון יש שימוש הן בתהליכים מהירים שרובם אינם מודעים והן בתהליך סדור ומחושב שיכול להתבסס על אנטומיה ופיזיולוגיה או על הכרות עם אבחנה מבדלת ותסריטי מחלה שונים. אינטואיציה משמשת הן לזיהוי תבנית שחוסך את הצורך בתהליך סדור, והן לשינוי התהליך הסדור עצמו. טעויות בתהליכים אלו יכולות לנבוע ממקורות רבים: הטיות כמו הטיית עיגון, אבחנה מבדלת שאינה כוללת את האבחנה הנכונה, הכרות חלקית עם תסריטי מחלה, בדיקות כוזבות ועוד.  

אנחנו רושמים "אבחנה" של דלקת גרון. בפרק זה ננסה להבין את המושג. אבחנה היא סיווג, שמנסה לקלוע למחלה הקיימת אצל מטופל, ומשמשת אותנו לקבלת מידע על הפרוגנוזה, ולהכוונה לטיפול המומלץ.

Ovarian cancer population screening and mortality after long-term follow-up in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial   Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial   Effect of Screening on Ovarian Cancer Mortality. The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial שני מחקרים עם תוצאות מעט סותרות: Psychological outcomes of familial ovarian cancer screening: No evidence of long-term harm Investigating harms of testing for ovarian cancer – psychological outcomes and cancer conversion rates in women with symptoms of ovarian cancer: A cohort study embedded in the multicentre ROCkeTS prospective diagnostic study    למרבה ההפתעה, בדיקת סקר שתיאורטית הייתה אמורה לזהות את סרטן השחלה בשלב מוקדם ולאפשר טיפול טוב יותר לא הביאה לירידה בתמותה מהמחלה. במצב כזה יש להתייחס לשלושת נזקי בדיקות הסקר: אבחון יתר, בדיקות חיוביות כוזבות, ועומס על המטופלת עם מחיר ההזדמנות. Screening Ovarian cancer PLCO study UKCTOCS study Randomized controlled trial Early detection CA-125 Transvaginal ultrasound Stage shift Overdiagnosis False positive tests Medical burden Opportunity cost    

  Postmenopausal Estrogen Therapy and Cardiovascular Disease — Ten-Year Follow-up from the Nurses' Health Study-1991   Socioeconomic Position and Hormone Replacement Therapy Use: Explaining the Discrepancy in Evidence From Observational and Randomized Controlled Trials   Association of socioeconomic status with premature cardiovascular mortality and its metabolic mediators: evidence from a nationwide cohort study              Quantifying possible bias in clinical and epidemiological studies with quantitative bias analysis: common approaches and limitations בפרק הזה ננסה להבין בצורה מדויקת יותר את חישוב השפעת ההטיה- הערכה כמותית של ביאס. נתמקד בהערכה כמותית של ההטיה הנגרמת מערפלן (יש הטיות אחרות עבורן החישוב שונה). תוצאות מחקרים תצפיתיים תמיד מושפעות מערפלנים שהחוקרים לא הצליחו לנטרל. לכן, אחד הדברים שהכי מעניינים אותנו הוא כימות של השפעת ערפלן על תוצאות מחקר מסוים. בפרק נדבר על נוסחה לכימות של הטיה הנובעת מערפלן בודד. חישוב בעזרת נוסחה זו דורש מספר השערות מושכלות: מהי שכיחות הערפלן בקבוצת החשיפה, מהי שכיחותו בקבוצת הביקורת, ומהי השפעתו על התוצא. אחת מהדרכים לבצע השערות אלו היא להשתמש במידע מתוך מחקרים אחרים. לאחר הכימות של השפעה הערפלן, אפשר להשוות בינה לבין התוצאה העקרית במחקר. השוואה כזו תגלה לנו מהי ההשפעה האמיתית של החשיפה או לפחות תקרב אותנו לכך. Quantitative bias analysis Bias formulas Formula for counfounding Bounding methods Probabilistic bias analysis Socio-economic status Cardiovascular mortality Hormone replacement therapy  

Endovascular thrombectomy for acute ischaemic stroke with established large infarct (TENSION): 12-month outcomes of a multicentre, open-label, randomised trial Sex Differences in Prognostic Markers: Exploring Outcome Variability After Mechanical Thrombectomy in Large Vessel Occlusion Stroke   לרוב מדברים על הטיה במחקר רפואי בצורה איכותית ולא כמותית, אך אפשר גם לנסות לכמת אותה. דרך פשוטה יחסית לכימות הטית בחירה על התוצאה היא להסתכל על טבלה מס' 1 במאמר ולהשתמש במידע חיצוני בנוסף. בטבלה מס' 1 נוכל לבדוק פער באחוזים בין שתי הקבוצות בגורם סיכון מסוים. למשל, במחקר שנדבר עליו בפרק זה אפשר לראות הבדל בשיעור הנשים בין שתי זרועות המחקר. את ההבדל הזה ניתן להכפיל בהשפעה של גורם הסיכון על התוצא. את השפעת גורם הסיכון על התוצאה נדע מתוך מחקרים אחרים, וגם אותה נחשב כפער (באחוזים) בתוצא בין אנשים עם גורם הסיכון לבין אנשים ללא גורם הסיכון, למשל מהו הפער בין נשים לגברים בהגעה לתפקוד עצמאי לאחר אירוע מוחי. המכפלה הזו מאפשרת לכמת את השפעת ההטיה על תוצאות המחקר, ולבדוק האם מידה כזו של השפעה תשנה את המסקנות במחקר או את המובהקות של התוצאות. לדוגמה, במחקר שדברנו עליו ההבדל בשיעור הנשים בין שתי הקבוצות היה 7%, ובמחקר אחר היה נראה שההבדל בהגעה לתפקוד עצמאי לאחר אירוע מוחי בין גברים לנשים היה 16% (יש לציין שמדובר במחקר בודד שציטטתי רק כדי להדגים את העקרון ואינו בהכרח מייצג!). מכפלת שני מספרים אלו היא 1.2%, וזו מידת ההשפעה המשוערת של ההטיה על התוצא. האם הטיה כזו היא בעלת משמעות? כיוון שבמחקר העקרי הפחתת הסיכון המוחלטת (ARR ) בעזרת התרומבקטומיה הייתה 16%, אפשר להעריך שללא חוסר האיזון בין הקבוצות הפחתת הסיכון המוחלטת הייתה רק 14.8%. במקרה הזה, הכימות של ההטיה מאפשר לנו לראות שלא מדובר בהטיה שמשפיעה על מסקנות המחקר.   Quantification of bias Absolute risk reduction Thrombectomy TENSION trial

How many stratification factors are "too many" to use in a randomization plan? Stratified randomization for clinical trials Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging   רנדומיזציה תפעל פחות טוב כאשר מדובר במספר משתתפים קטן (או בניתוח ביניים עם מספר משתתפים קטן). במצב זה גם רנדומיזציה טובה יכולה לייצר שתי קבוצות שונות אחת מהשניה. ריבוד, סטרטיפיקציה, באה לנסות לפתור בעיה זו. הריבוד יעיל כאשר הוא מתבצע עם בלוקים, שיטה שבה האנשים ברובד מסוים (למשל, צעירים) יתחלקו בצורה שווה בין קבוצת ההתערבות לקבוצת הטיפול. ריבוד של משתנים רבים מדי עלול לייצר רבדים קטנטנים, שבהם חלוקה שווה בין הקבוצות לא תמיד אפשרית, ולכן כדאי לצמצם את מספר המשתנים עבורם יש ריבוד למשתנים בודדים- אלו עם ההשפעה הצפויה הגדולה ביותר. כאשר יש צורך בריבוד עבור משתנים מרובים אפשר להשתמש במזעור (מינימיזציה) בזמן הרנדומיזציה, או ברגרסיה רבת משתנים בשלב ניתוח הנתונים. Small sample size Interim analysis Stratification Permuted blocks Minimization

Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging   גם שעות רבות לאחר הופעת התסמינים של אירוע מוחי ניתן לעתים לשפר משמעותית את התוצאה התפקודית בעזרת שליפת קריש הדם בצנתור. אחד המחקרים שהדגים זאת פורסם ב 2018. המחקר גייס אנשים עם חסימת עורק הקרוטיד הפנימי או העורק המוחי האמצעי, שיכלו להגיע לתרומבקטומיה בין 6 ל 16 שעות לאחר האוטם, ושבהדמיית פרפוזיה אצלם הודגמה רקמת מח איסכמית שעדיין ניתנת להצלה. כל המטופלים קיבלו טיפול תרופתי, ובקבוצת ההתערבות בוצעה גם תרומבקטומיה. לאחר 90 יום שיעור אלו עם שיקום טוב בקבוצת ההתערבות היה 45%, לעומת רק 17% בקבוצת הביקורת. היו הבדלים קטנים בין שתי הקבוצות בבסיס, לרעת קבוצת הביקורת, והמחקר היה פתוח (ללא סמיות)   Thrombectomy Cerebrovascular accident Middle cerebral artery Internal carotid artery Randomized controlled trial Non-blinded study Rankin scale

The American Heart Association PREVENT™ Online Calculator Development and Validation of the American Heart Association’s PREVENT Equations המחקר הישראלי: Cardiovascular risk assessment in the 2021 European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention – A Population-Based Validation of SCORE2 and SCORE-OP SCORE2 cardiovascular risk prediction models in an ethnic and socioeconomic diverse population in the Netherlands: an external validation study Validation of Systematic Coronary Risk Evaluation 2 (SCORE2) and SCORE2-Older Persons in the EPIC-Norfolk prospective population cohort Single High-Sensitivity Point-of-Care Whole-Blood Cardiac Troponin I Measurement to Rule Out Acute Myocardial Infarction at Low Risk   הסי-סטטיסטיק מודד יכולת הפרדה של כלי לחיזוי. מתוך כל הזוגות ברי ההשוואה, שבהם משתתף אחד חלה ומשתתף שני לא חלה (או חלה מאוחר יותר), באיזה אחוז הכלי אכן נתן ציון גבוה יותר (גרוע יותר) למשתתף הראשון. הוא דומה מאוד לשטח תחת העקומה המשמש למדידת יכולת ההפרדה של בדיקה אבחנתית, וגם לאחוז המקרים בהם פרשן ספורט נתן מראש ציון גבוה יותר למשתתפת שתנצח במשחק הטניס לעומת הציון לזו שתפסיד. במודלים לחיזוי, משתמשים בסי-סטטיסטיק ולא בשטח תחת העקומה. הסיבה היא משך המעקב השונה עבור כל אחד מהמשתתפים, ונתונים הכוללים גם זמן עד אירוע המחלה. ערך של הסי מעל 0.9 נחשב יכולת הפרדה מצוינת, ועריך שבין 0.7 ל 0.8 נחשב כיכולת הפרדה סבירה. Discrimination Harrell’s c index= “c-statistic” AUROC-area under the ROC curve PREVENT score for predicting cardiovascular disease

Common Diseases in Clinical Cohorts — Not Always What They Seem במבוגרים עם מחלת מעי דלקתית, טרשת נפוצה או דרמטיטיס אטופי, האם אולי מדובר באבחנה אחרת, נדירה? כאשר בוצע ריצוף גנים רלוונטים, התגלו אצל שיעור לא זניח מחולים אלו מחלות גנטיות נדירות שמסבירות את התסמינים. מדובר באחוז עד חמישה אחוז, תלוי במדגם שנבדק ובמחלה. ייתכן שבחלק מהמקרים המחלה הגנטית נוספת לאבחנה הנכונה, אך בחלק אחר מדובר בטעות אבחנתית. טעות אבחנתית כזו יכולה להוביל לטיפול מיותר ולהחמצת הזדמנויות טיפול טובות יותר, ויש לטעות כזו גם השלכות על מחקר רפואי. ניתן לגלות את האבחנה הנכונה בעזרת ריצוף של גנים הקשורים לתפקוד המערכת הרלוונטית, חיפוש שינויים נקודתיים באותם גנים, והערכה האם מדובר בשינויים פתוגניים. SNV- single nucleotide variation Rare genetic diseases likely pathogenic variant OMIM UK biobank Multiple sclerosis Inflammatory bowel disease Atopic dermatitis CVID- Common Variable Immunodeficiency Ichthyosis vulgaris CADASIL  

  Use of Brier score to assess binary predictions Expert-Level Detection of Epilepsy Markers in EEG on Short and Long Timescales המאמר המקורי של בראייר: VERIFICATION OF FORECASTS EXPRESSED IN TERMS OF PROBABILITY  הן במודל בינה מלאכותית והן כאשר מדובר על בדיקה אבחנתית שמבצעת תחזית ונותנת את התוצאה באחוזים, ניתן לבדוק את הקליברציה גם בעזרת ציון בראייר, שנקבע לפי ההפרש בין התחזית עבור תצפית מסוימת לבין התוצאה בפועל. גם התחזית וגם התוצאה נמדדות באחוזים, או בשבר עשרוני, אך לעומת התחזית שיכולה להיות כל מספר בין 0 ל 1, התוצאה בפועל כאשר מדובר על תוצא דיכוטומי יכולה להיות רק אחד משני הערכים- או 0 או 1. ציון בראייר משתמש בהפרשים האלו, עבור כל התצפיות, וממצע אותם. ככל שהבדיקה היא עם קליברציה טובה יותר, הציון יהיה קטן יותר. לרוב גרף קליברציה טוב יגיע יחד עם ציון בראייר נמוך (טוב), אך לא תמיד. Brier score Calibration Machine learning Training set Validation set EEG Spikes

 Aspirin in Patients with Chronic Coronary Syndrome Receiving Oral Anticoagulation Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation with Stable Coronary Disease קווים מנחים בנושא שהתפרסמו השנה, אך לפני מחקר זה: Antiplatelet and Anticoagulant Therapy in the 2025 ACC/AHA Guideline for Acute Coronary Syndromes: Key Recommendations מחקר השנה שלי עוסק בבעיה קלינית משמעותית ונפוצה, בהחלטה בעלת משמעות רבה לחיי המטופלים, ותוצאותיו סותרות תפיסות פיזיולוגיות ופרמקולוגיות קודמות. Medical reversal Dual therapy Anticoagulant therapy Antiplatelet therapy Aspirin Loss to follow up  

Evaluating Prediction Model Performance Evaluation metrics and statistical tests for machine learning Towards proactive palliative care in oncology: developing an explainable EHR-based machine learning model for mortality risk prediction  /// כאשר מעריכים ביצועים של מודל בינה מלאכותית המבצע קלסיפיקציה לשני מצבים (למשל, גבר או אשה בתמונה, דלקת ריאות או העדר דלקת ריאות בצילום), משתמשים באותה טבלת שכיחויות המוכרת לנו מהערכת ביצועי בדיקה אבחנתית. גם בחקר ביצועי הבינה וגם ברפואה הנתונים הגולמיים (כמו למשל שיעור בדיקה חיובית כוזבת) נקראים באותו שם. אך כאשר מדובר במדדי ביצוע מורכבים, השמות משתנים. במקום רגישות, משתמשים במונח ריקול, ובמקום ערך מנבא חיובי, במונח פרסיז'ן. בניגוד לרפואה ולמחקר על בדיקות רפואיות, במדידת ביצועי מודל בינה מלאכותית משתמשים הרבה גם במדד המתייחס בבת אחת גם לרגישות וגם לערך המנבא החיובי, מדד 1F, שהוא ממוצע הרמוני של שני אלו. ממוצע הרמוני "מעניש" עבור ערך נמוך, זאת אומרת יהיה קרוב יותר לערך הנמוך יותר מבין שני הערכים. Accuracy True/false  positive/negative Positive predictive value=Precision Sensitivity=Recall F1 AUROC AUPRC

  לאחר העיבוד ברמת הנוירון המלאכותי הבודד, המסר עובר הלאה ברשת ה"נוירונים" ובסופו של דבר מתקבלת תחזית. בין התחזית לבין האמת ייתכן פער. המערכת מזהה את הפער בעזרת פונקציית ההפסד, ומעבירה היזון חוזר ("הפצה לאחור") כדי לתקן את המשקלים שכל אחד מהנוירונים המלאכותיים נותן לקלטים שלו. התהליך חוזר שוב ושוב עד הגעה למצב מיטבי שבו הפער בין התחזית לאמת הוא הקטן ביותר. התהליך של משוב מוכר לנו מהמערכת האנדוקרינית, למשל השליחה "קדימה" של הורמון בלוטת התריס והמידע "החוזר לאחור" הנשלח מההיפופיזה חזרה לבלוטת התריס לגבי צורך בתיקון. בלימוד הרפואה יש תהליך דומה מאוד לתהליך בבינה המלאכותית: הלומד נותן משקלים שונים לאנמנזה, לבדיקה הגופנית ולבדיקות המעבדה. המשקלים האלו מובילים אותו להחלטה על האבחנה המשוערת. המנטורית מזהה פערים בין ההחלטות של הלומד לבין ההחלטות הנכונות, ונותנת לו משוב שיאפשר לו לתת משקל קצה שונה לכל אחד מהקלטים שהוא מקבל, למשל מתן משקל גדול יותר לאנמנזה. חזרה שוב ושוב על התהליך הזה מול מטופלים שונים תהפוך את הלומד למומחה.   Loss function Back propagation Mentoring Machine learning Multiplication and accumulation unit Activation unit Artificial neuron Perceptron Decision  

ביחידות כמו רופא שמבצע שיקול קליני, מחקר המשתמש ברגרסיה לחיזוי, נוירון או פרספטרון- יש רכיב אחד שמבצע מכפלה ואז סיכום, ורכיב נוסף שמבצע החלטה מתמטית מה לעשות עם הסכום שהתקבל, למשל האם להפנות למיון, האם להעביר את המסר באקסון או האם להעביר את המסר החשמלי הלאה. Perceptron MAC unit Activation unit Decision Neural network Threshold Clinical reasoning Weighting Neuron Neuron’s soma Membrane potential Dendrites Axon Artificial Intelligence Linear regression Logistic regression Learning Weights/coefficients Sum Constant

Early influenza virus characterisation and vaccine effectiveness in England in autumn 2025, a period dominated by influenza A(H3N2) subclade K Immunogenicity as a Predictor of Influenza Vaccine Efficacy: A Systematic Review COVID-19 vaccination and changes in preventive behaviours: findings from the 2021 vaccine roll-out in Switzerland Impact of Influenza Vaccination on All-Cause Mortality and Hospitalization for Pneumonia in Adults and the Elderly with Diabetes: A Meta-Analysis of Observational Studies   עד כה יש מעט מאוד מחקר מדעי על תת הזן החדש של שפעת, קיי (שהוא שבט מתוך המטה H3N2). מחקר מאנגליה בדקת אימונוגניות של תתי זנים קודמים כנגד זן זה במעבדה (בעזרת "הדבקת דם"), ואת מועילות חיסון 2025-2026 כנגד זן זה בעזרת מחקר מקרה בקרה בקרב אנשים שבצעו בדיקה לשפעת. Vaccine effectiveness Immunogenicity Type, subtype, subclade, strain Hemagglutination inhibition Hemagglutinin Vaccine effectiveness Unmeasured bias Social distancing Negative test case control Influenza A(H3N2) subclade K  

Beta-Blockers after Myocardial Infarction with Normal Ejection Fraction כהמשך לשני המחקרים שהוצגו לאחרונה בפודקאסט על חסמי בטא.  מטא אנליזה על חמישה מחקרים ובהם כ 18 אלף איש, בדקה תועלת חסם בטא במטופלים לאחר התקף לב עם תפקוד חדר שמאל תקין. התוצא היה מורכב (התקף לב, מוות או אי ספיקת לב) ולאחר מעקב חציוני של שלוש וחצי שנים לא נראתה תועלת מובהקת לטיפול. למרות זאת, הרווח בר סמך כלל גם אפשרות של תועלת משמעותית קלינית, וכיוון שהיה מעבר מטופלים מזרוע טיפול אחת לשניה יש ספק מסוים בממצאי המחקרים. בינתיים עדיין אין שינוי בהנחיות הקליניות ורוב המטופלים לאחר התקף לב אמורים לקבל חסם בטא אם אין התוויות נגד. Beta blockers Myocardial infarction with preserved ejection fraction Meta analysis

Use of new CORE risk score to predict 10 year risk of liver cirrhosis in general population: population based cohort study CORE Calculator המחקר שמתוכו נוצר סולם החיזוי לצירוזיס הוא בעל תקפות נמוכה אם מסתכלים עליו כמחקר על בדיקה אבחנתית. הדבר נובע בעקר משיטת מחקר המתבססת רטרוספקטיבית על נתונים הקיימים בתיק הממוחשב. במקום להשתמש בגולד סטנדרט לצירוזיס, השתמשו באבחנות שנרשמו בתיקים הרפואיים. במקום לוודא קלינית שבתחילת המחקר אין לאנשים מחלת כבד, השתמשו בהעדר אבחנה בתיק הרפואי כסימן לכך. בנוסף, הייתה תלות בין בדיקת האבחנה לבין ביצוע בדיקה ההשוואה, ולא הייתה הסמיה של מבצעי בדיקת ההשוואה (רופאים שרשמו או שלא רשמו אבחנות הקשורות לצירוזיס) לבדיקה שמעניינת אותנו (למשל, ערכי אנזימי הכבד). מחקר שמייצר מודל לחיזוי צריך להשתמש גם בקבוצות לאימות, ולידציה.  שני מחקרי ולידציה, באנגליה ובפינלנד, הראו תוצאות דומות למחקר המקורי מבחינת קליברציה ורווח נקי מהבדיקה אך תוצאות שונות בדיסקרימינציה של הבדיקה. במחקרים בהם חסרים נתונים, משתמשים בשיטות סטטיסטיות להשלמת נתונים חסרים. למשל, אפשר לנסות לחזות מתוך מאפיינים אחרים של המטופל מהו ערך של אחד מאנזימי הכבד אצלו, ולהשתמש בערך החזוי בניתוח הסטטיסטי כאילו היה זה ערך אמיתי. במחקר שלנו השתמשו בשיטה דומה להשלמת נתונים חסרים.   Validity of diagnostic study Gold standard Representative sample Dependency of reference test Blinding of testing Prediction models Validation Imputation MICE- Multivariate Imputation by Chained Equations

Net benefit approaches to the evaluation of prediction models, molecular markers, and diagnostic tests Use of new CORE risk score to predict 10 year risk of liver cirrhosis in general population: population based cohort study CORE Calculator הרווח הנקי מבדיקה תלוי בערך הסף ממנו ומעלה אנו קובעים שהבדיקה חיובית. במודלים לחיזוי, ערך הסף הזה קובע הן את הסבירות לבדיקות חיוביות כוזבות או אמיתיות, והן את "שער החליפין הערכי", ולכן אפשר לחשב לפיו את הרווח הנקי מבדיקה. אך ערך הסף הוא סובייקטיבי מאוד. יהיה מצב שבו רופאה ומטופל יבחרו ערך סף אחד לפעולה ורופא ומטופלת אחרים ערך סף אחר. עקומת ניתוח ההחלטות עוקפת את הבעיה הזו, בכך שהיא מציגה לנו את הרווח הנקי מהבדיקה עבור טווח רחב של ערכי סף. בציר האופקי נמצא ערך הסף, ובציר האנכי של הגרף, הרווח הנקי מהבדיקה. ככל שהגרף גבוה יותר, כך הרווח הנקי גבוה יותר. עליה בערכי הסף (התקדמות בציר האופקי) מייצגת שער חליפין שבו יש משקל גדול לנזק מהבדיקה (בדיקות חיוביות כוזבות מקבלות יותר משקל), וכמעט תמיד תהיה קשורה לירידה ברווח הנקי מהבדיקה. על אותה מערכת צירים ניתן לבדוק מודל חיזוי אחד לעומת מודל אחר וגם לעומת ברירות מחדל (למשל, לטפל בכולם, או לא לטפל באף אחד). Decision curve analysis Net benefit approach to testing Threshold for a positive test Exchange rate True positives/false positives   רווח נקי של בדיקה=  שיעור בדיקות חיוביות אמיתיות (מבין כלל המשתתפים) פחות [שיעור בדיקות חיוביות כוזבות (מבין כלל המשתתפים) X שער החליפין*]   *היחס אותו אנחנו מוכנים לסבול בין מספר בדיקות חיוביות אמיתיות למספר בדיקות אמיתיות כוזבות  

Net benefit approaches to the evaluation of prediction models, molecular markers, and diagnostic tests Use of new CORE risk score to predict 10 year risk of liver cirrhosis in general population: population based cohort study CORE Calculator   הרווח הנקי מבדיקה הוא מידת התועלת של הבדיקה, המתבטאת בבדיקות חיוביות אמיתיות, פחות הנזק מהבדיקה, המתבטא בבדיקות חיוביות כוזבות. כדי לבצע חישוב של ההפרש בין שני אלו, צריך לבצע המרה לאותן יחידות. הדרך לבצע את זה היא קביעה (בעזרת מומחיות קלינית, הכרת הנושא, ערכים ומטרות של המטופל) של "שער חליפין ערכי": כמה בדיקות חיוביות כוזבות אנחנו מוכנים לסבול עבור כל בדיקה חיובית אמיתית. שיעור הבדיקות החיוביות הכוזבות מוכפל בשער החליפין כדי שיחידת המדידה תהיה גם שם "יחידות של בדיקות חיוביות אמיתיות", ואז מחסירים ערך זה משיעור הבדיקות החיוביות האמיתיות. רווח נקי חיובי, משמעותו שהמטופל ירוויח מביצוע הבדיקה. במודלים של חיזוי, ערך הסף שמעליו נבצע התערבות או המשך בירור קובע לנו גם את שער החליפין (למשל, אם ערך הסף במודל הוא 2.5%, שער החליפין הוא 1/39) וגם, בעזרת מחקר, מאפשר לנו לדעת מה יהיה שיעור הבדיקות החיוביות האמיתיות ושיעור הבדיקות החיוביות הכוזבות. רווח נקי של בדיקה=  שיעור בדיקות חיוביות אמיתיות (מבין כלל המשתתפים)  פחות [שיעור בדיקות חיוביות כוזבות (מבין כלל המשתתפים) X שער החליפין*]   *היחס אותו אנחנו מוכנים לסבול בין מספר בדיקות חיוביות אמיתיות למספר בדיקות אמיתיות כוזבות   Net benefit (of testing) True positives/ false positives Exchange rate

Use of new CORE risk score to predict 10 year risk of liver cirrhosis in general population: population based cohort study CORE Calculator מלבד הדיסקרימינציה , יש לנו שאלה נוספת כדי להחליט האם מדד חיזוי הוא מדד מוצלח: האם הסיכוי המחושב דומה לסבירות האמיתית כפי שנצפתה בהמשך המעקב. התאמה כזו נקראת קליברציה. אי אפשר לדעת מה הסבירות האמיתית עבור מטופל בודד- מטופל בודד יחלה או שלא יחלה, זאת אומרת הסבירות האמיתית שיחלה היא או אפס או מאה אחוז. לכן קליברציה משתמשת בקבוצות. בכל קבוצה הסיכוי המחושב (התחזית) נמצאת בטווח מסויים, והממוצע של הסיכוי המחושב באותה קבוצה מושווה לשיעור האנשים באותה קבוצה שחלו בסופו של דבר. מדד ה CORE  הוא בעל קליברציה מצויינת בערכים עד 17-18%, אך בערכים גבוהים יותר נתן הערכת יתר. Calibration Probability Calculated risk

Use of new CORE risk score to predict 10 year risk of liver cirrhosis in general population: population based cohort study CORE Calculator SCORE2 risk prediction algorithms: new models to estimate 10-year risk of cardiovascular disease in Europe השטח תחת העקומה מתייחס לעקומת הרוק, והוא נמדד כיחס בין שני שטחים ולא ביחידות שטח. היחס הזה מקבל ערכים שבין 0.5 לבין 1, כאשר ככל שהערך גבוה יותר, כך יכולת ההפרדה של הבדיקה (דיסקרימינציה) טובה יותר. ערך של 0.88 אומר לנו שהסבירות שמטופל שיפתח שחמת בעתיד יקבל ציון חיזוי גבוה יותר ממטופל שלא יפתח שחמת היא 88%. חיזוי זה הוא עבור עשר שנים קדימה, אך מה לגבי חיזוי לזמנים קצרים יותר?  שטח תחת העקומה תלוי זמן מציג לנו מהו השטח תחת העקומה עבור זמני תחזית שונים. למשל, בקוהורט המקורי עבור סולם הקור- 0.94 עבור תחזית של שנה אחת קדימה, ו 0.88 עשר שנים קדימה. Time-dependent AUC ROC curve AUROC Discrimination CORE prediction model SCORE2 prediction model FIB4  

Use of new CORE risk score to predict 10 year risk of liver cirrhosis in general population: population based cohort study CORE Calculator שיקולים שונים בסקירה ברמת האוכלוסיה לשחמת- מאמר סקירה קווים מנחים אירופאיים- המלצה לבצע סקירה באנשים בסיכון קווים מנחים- עדיין אין התוויה לסקירה למחלת כבד על רקע סטאטוזיס מטבולי (מכרס"מ © )   במחקר קוהורט ענקי בשוודיה, התגלה ששימוש בחמישה מדדים בלבד- שלושה אנזימי כבד, גיל ומין, מאפשר חיזוי של שחמת כבד בעשר השנים הקרובות. המודל לחיזוי אומת בשני קוהורטים בארצות אחרות, ולפי מחקר זה, יכולת הניבוי של מדד זה טובה יותר מאשר יכולת הניבוי של מדד ה FIB4.   CORE Prediction model Liver cirrhosis

Latin trial Scandinavian trial במטופלים לאחר אוטם שריר הלב וללא הפרעה בתפקוד חדר שמאל, האם טיפול בחסם בטא מונע בעיות עתידיות? ננצל את השאלה כדי להבין כיצד לנתח תוצאות של מחקרים סותרים, ולהחמיא הן למדע, הן לספרות הרפואית והן לעזרה של מודל בינה מלאכותית לניתוח מחקרים.   Differences in: Population Method Intervention Outcome measurement Confidence interval Evidence based medicine

ביטוי מעוות יכול לשמש כחכה בדיג של מחקרים מפוברקים. שימוש בביטוי כזה העלה בחכה מחקר חשוד. בעזרת הצלבת נתונים וחיפוש סימני אזהרה הקשורים לחוקר, לטקסט, לתוצאות המחקרים, לעיתון ולמו"ל, הגעתי לעיתונים חשודים נוספים של אותו מו"ל ולהתכתבויות ברשת המתארות ניסיון לסחיטת חוקר וניסיון השתלטות על עיתון מדעי.   לקריאה מומלצת: בעיה ושמה זיוף- יהונתן ברקהיים, מכון דוידסון.   "מאמר מדעי" על פרקינסון דף האורכיד של "מחבר" המאמר  העיתון המדעי לכאורה Int. J. of School and Cognitive Psychology   חוקרת לגיטימית שהוזכרה בדף הבית של העיתון כאחת העורכות   עיתון נוסף של אותו מוציא לאור ובתוכו "מטא אנליזה" על דכאון אצל סטודנטים באתיופיה מאמר על המו"ל מ retraction watch התכתבות בין חוקרים על ניסיון רכישת עיתון לגיטימי על ידי אותה הוצאה לאור   מאגר המידע לזיהוי מחקרים בעייתיים לפי ביטויים מעוותים  (Guillaum Cabanac- problematic paper screener)      

A survey of experts to identify methods to detect problematic studies: stage 1 of the INveStigating ProblEmatic Clinical Trials in Systematic Reviews project   בפרוייקט שנועד לסנן מתוך סקירות שיטתיות מחקרים בעייתיים (מחקרים רעים מאוד ומחקרים מכוערים לפי שיטת הסיווג שלנו), בוצע סקר בין מומחים לזיהוי מחקרים כאלו, ונאספו 116 בדיקות שונות לאיתור או זיהוי.  מתוך בדיקות אלו, 76 ניתנות ליישום ממידע גלוי (ללא נתונים גולמיים של המשתתפים במחקר). אלו בדיקות בקטגוריות הבאות: בדיקת תוצאות המחקר, בדיקת הכותבים, בדיקת ניהול המחקר, ובדיקת הטקסט והעיתון. כאשר סדרת הבדיקות בוצעה על 50 סקירות שיטתיות של קוקרן, כ 31% מהמחקרים המבוקרים הנכללים היו חשודים במידת מה, ו 6% היו חשודים ביותר כמחקרים בעייתיים. INSPECT-SR Problematic studies Individual participant data Results in the paper Conduct Research team Text and publication

Is something rotten in the state of Denmark? Cross-national evidence for widespread involvement but not systematic use of questionable research practices across all fields of research מיקום דנמרק וישראל במדד השחיתות העולמי המחקר המצוטט ביותר בתחום זה, שבוצע על חוקרים בפסיכולוגיה.   בסקר שנערך בין חוקרים בכירים מכל התחומים בדנמרק ובארצות אחרות התגלה שיעור גבוה מאוד של פרקטיקות מחקר מפוקפקות. הבעיות היו בטווח רחב של חומרה: החל מציטוטים עצמיים דרך מניפולציות סטטיסטיות כדי להשיג מובהקות ועד העתקת רעיונות. 90% מהחוקרים הודו שלפחות פעם אחת במחקריהם האחרונים השתמשו בפרקטיקה אחת מאלו. לחץ לפרסם היה מנבא לפרקטיקות בעייתיות. לעומת זאת נחמדות, נוירוטיות, מצפוניות, וותק אקדמי, ותרבות מקומית של יושרה- הם גורמים מעט מגנים מהפרקטיקות המפוקפקות. Questionable research practices- QRP פרקטיקות מפוקפקות במחקר- פמפ"ם HARKing P hacking authorship  

פרק סיכום זמני על מחקרים שלא צריכים להתפרסם. בפרק זה אני מציע שיטת סיווג משלי עבור מחקרים אלו: מחקר רע הוא מחקר בעזרת שיטות לא נכונות או לא מתאימות. המחקר הרע מאוד מתחיל כמחקר לגיטימי, אך מתבצעת בו מניפולציה מודעת בנתונים או בשיטה הסטטיסטית כדי להגיע לתוצאה שהחוקר מעוניין בה, והמחקר המכוער הוא מחקר שמומצאים בו נתונים או מחקר מפוברק לחלוטין. שלושת סוגי המחקרים האלו יכולים להביא לנזק רב, הן ישירות למטופלים והן לאמון במדע וברפואה. החלוקה לשלושה סוגים אלו נקבעה לפי האתיולוגיה (הרע נובע מבורות, הרע מאוד מרצון להגיע לתוצאה מסוימת ולפרסם אותה, והמכוער נובע מנוכלות והונאה)

The entities enabling scientific fraud at scale are large, resilient, and growing rapidly   מאמר זה מציג עדויות עקיפות לכך שפרסום מחקרים מפוברקים או כוזבים מתבצע בצורה מאורגנת. המחקר בדק מחקרים, עורכים, עיתונים מדעיים וארגונים, ומצא עדויות עקיפות לארגון זה: מיעוט קטנטן מעורכי עיתונים מדעיים שאחראי לקבלה לפרסום של מחקרים רבים שנוהלו בצורה לא תקינה, ארגונים שמכוונים לעיתונים מסוימים לצורך פרסום מאמרים מפוברקים או גרועים, עיתונים שמטרתם פרסום מאמרים ללא ביקורת, ייצור מאמרים מפוברקים באצוות (כמות מוצר גדולה בבת אחת), ועליה חדה בקצב של מאמרים המוסרים מעיתונים מדעיים עקב בעיות אמינות או רמאות.   Retraction De indexing Paper mills Fraud Batch Image duplication Plos one Hindawi IEEE ARDA Retraction watch Pub-peer

Tolerating bad health research: the continuing scandal   מדגם של מחקרים מבוקרים אקראיים מתחומים שונים ברפואה מציג תמונה עגומה: רובם מחקרים גרועים, עם סיכוי גבוה להטיה. גם רוב המשתתפים במחקרים שנדגמו השתתפו למעשה במחקר גרוע. העלות של מחקרים אלו עצומה, הן כלכלית והן מבחינות אחרות. מחברי המאמר מציעים מספר הצעות לתיקון המצב בעולם המחקר הרפואי. Meta research High risk of bias Bad research Cochrane systematic reviews

הבינה המלאכותית וזיוף מחקרים   Comparing scientific abstracts generated by ChatGPT to real abstracts with detectors and blinded human reviewers AI-generated research paper fabrication and plagiarism in the scientific community Artificial Intelligence Can Generate Fraudulent but Authentic-Looking Scientific Medical Articles: Pandora’s Box Has Been Opened How Many Scientists Fabricate and Falsify Research? A Systematic Review and Meta-Analysis of Survey Data   בפרק זה נשים שני דברים על השולחן: הראשון הוא שישנם חוקרים המזייפים נתונים או אפילו ממציאים מחקרים שלמים, ולא מדובר באחוז זניח של החוקרים. השני הוא שהיום בעזרת מנועי בינה מלאכותית ניתן לייצר בקלות רבה מאמרים מומצאים על מחקרים דמיוניים. יכולת של סוקרים אנושיים או דיגיטלים לזיהוי מאמרים כאלו היא חלקית בלבד. שילוב שני הגורמים האלו יכול להביא אותנו לתקופה בה רבים מפרסומים הרפואיים יהיו מומצאים או מזוייפים. Fabrication Falsification Large language models ChatGPT Detection of fabricated articles

למרות שמחקר אמור להיות מדויק, והחוקר צריך להיות בעל יושרה ולפרסם אמת ואת כל האמת, ישנם מקרים בהם זה לא כך. מקרים אלו נקראים "התנהלות בלתי הולמת במחקר" אך אפשר להסיר את הכפפות ולקרוא להם גם "רמייה במחקר". הסיבה העיקרית לרמייה במחקר היא הלחץ לפרסם מאמרים. הלחץ הזה יכול לנבוע מסיבות כלכליות, תעסוקתיות ופסיכולוגיות, אך המנוע העיקרי שגורם ללחץ זה הוא המבנה האקדמי שבו יש דרישה וציפייה לפרסום מאמרים. הרמייה יכולה ללבוש דרכים רבות, ורשימה (אולי חלקית) שלה כוללת המצאת נתונים, שינוי, זיוף או השמטת נתונים, מניפולציה בשיטות ניתוח הנתונים, וספין בפירוש תוצאות מחקר. בנוסף, רמייה מסוג אחר היא אי דיווח על כותבי המאמר האמיתיים, על ניגודי אינטרסים של הכותבים ועל שימוש בבינה מלאכותית בכתיבה. לאחר שמאמר שבוצע ברמייה כבר התפרסם, יש פעמים נדירות שבהן מצליחים לגלות זאת, ואז ייתכן שהמאמר יוסר מהפרסום (רטרקציה). הגילוי יכול להגיע דרך החוקר עצמו אם הוא הגון ומגלה בעיות בניהול המחקר שפורסם, אך גם על ידי הלשנה, קריאה לעומק של המחקר על ידי קוראים ביקורתיים, וכן שיטות סטטיסטיות מתקדמות כמו זו שהציע קרלייל. בשנת 2023 כ 10,000 מאמרים בעיתונות המדעית (לא רק רפואית) הוסרו בשל רמייה, וסביר להניח שזהו רק קצה הקרחון של מחקרים שבהם בוצעה רמייה. Nature- 2023 record in retractions   Pubpeer   הסרת מאמר על הדיאטה הים תיכונית מהניו אינגלנד   Data fabrication and other reasons for non-random sampling in 5087 randomised, controlled trials in anaesthetic and general medical journals  מאמר המפרט את השיטה של קרלייל לזיהוי מחקרים עם נתונים לא הגיוניים   retraction watch   Retraction of articles Research misconduct Data fabrication Falsification incomplete reporting spin conflict of interest publish or perish authentic authorship

Effect of dietary approaches to stop hypertension (DASH) diet on adiposity indices in children with overweight and obesity: an 8-week triple-blind randomized controlled trial   מחקר מתואר כמשולש סמיות למרות שמדובר בהתערבות שאינה ניתנת להסמיה של המטופל או המטפל, התוצאות המתוארות מילולית אינן תואמות כלל את התוצאות המוצגות בטבלאות, והתוצאות בטבלאות אינן תואמות את התוצאות בגרפים.  

Performance of ultrasonography screening for breast cancer: a systematic review and meta-analysis מטא אנליזה באיכות נמוכה   A multi-centre randomised trial comparing ultrasound vs mammography for screening breast cancer in high-risk Chinese women מחקר בדיקה אבחנתית באיכות נמוכה   Combined Screening With Ultrasound and Mammography vs Mammography Alone in Women at Elevated Risk of Breast Cancer מחקר על בדיקה אבחנתית באיכות גבוהה יותר    ניסיון למצוא מענה לשאלה מהי רגישות וספציפות אולטראסאונד לבדו כבדיקת סקירה לסרטן השד מוליך אותנו למטא אנליזה, אך נראה שכותבי המטא אנליזה ביצעו עבודה בינונית ולפחות מחקר אחד שחוקרי המטא אנליזה דיווחו עליו כ"איכות טובה" הוא מחקר באיכות נמוכה מאוד. התופעה של אמת חלקית (שפה עדינה) במחקרים היא תופעה מפחידה ומסוכנת, אך כתמיד יש להיזהר ממסקנות גורפות לגבי כלל המחקר הרפואי. Low quality systematic review Meta analysis Diagnostic accuracy trial Waste research    

Nirmatrelvir for Vaccinated or Unvaccinated Adult Outpatients with Covid-19 המחקר שהתפרסם באיחור   Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19 המחקר שהתפרסם תוך זמן קצר   A systematic review and meta-analysis of the effectiveness and adverse events of gabapentin and pregabalin for sciatica pain   מחקר עם תוצאות חיוביות (פקסלוביד אצל חולי קורונה בסיכון גבוה לסיבוכים) פורסם במהירות, ומחקר עם תוצאות שליליות שבוצע באותו זמן כמעט  (אותה תרופה במטופלים בסיכון רגיל) פורסם הרבה יותר מאוחר. Paxlovid- Nirmatrelvir/ritonavir Publication bias Off label use

  Aluminum-Adsorbed Vaccines and Chronic Diseases in Childhood: A Nationwide Cohort Study. סטטיסטיקות לגבי אוטיזם כולל גיל האבחון – מידע של ה CDC Aluminum Effects in Infants and Children- סקירה מ pediatrics. רשם (רגיסטר) המחלות בדנמרק Cumulative Incidence of Autism Into Adulthood for Birth Cohorts in Denmark, 1980-2012   אלומיניום בכמות קטנה מאוד משמש לחיזוק יעילות חיסוני הילדות. קוהורט דני שכלל מעל מיליון ילדים בדק קשר בין כמות האלומיניום שהוזרק לתינוקות במסגרת חיסוני הילדות לבין מגוון מחלות כולל מחלות אוטואימוניות, אלרגיות ואוטיזם, ולא מצא אף קשר מובהק לרעת החיסונים. בנוגע להפרעות על רצף האוטיזם, היה אפילו קשר מובהק הפוך: עבור כל מ"ג נוסף של אלומיניום במצטבר, הסיכוי להפרעה כזו היה נמוך ב 7% (למדייקים: יחס האזארד של 0.93 (רווח ברך סמך 0.89-0.97) עבור כל מ"ג אלומיניום נוסף). בפרק היום אענה לטוקבקיסט רמב"ם ואציג את טענותיו שאמנם נראות במבט ראשון כמדעיות אך אינן מכבדות את שם העט שלו.

במיון ילדים, במבוגרים עם קוצר נשימה, בטיפול נמרץ, או בביצוע גיבור על של אולטראסאונד ריאות- מחקרים שבדקו בהקשרים קליניים שונים ואל מול בדיקות השוואה שונות אתהדיוק של אולטראסאונד לאבחון דלקת ריאות. --- המאמרים שהוזכרו בפרק:   Prospective Evaluation of Point-of-Care Ultrasonography for the Diagnosis of Pneumonia in Children and Young Adults מאמר מ JAMA pediatrics 2013, הכולל גם תמונות והסברי וידאו על בדיקת US לאבחון דלקת ריאות   Point of care ultrasound as initial diagnostic tool in acute dyspnea patients in the emergency department of a tertiary care center: diagnostic accuracy study   Ultrasound diagnosis of alveolar consolidation in the critically ill   Evaluation of lung ultrasound for the diagnosis of pneumonia in the ED מה קורה כאשר מבצע הבדיקה הוא רדיולוג עם עשר שנות נסיון באולטראסאונד ריאות   Feasibility and Safety of Substituting Lung Ultrasonography for Chest Radiography When Diagnosing Pneumonia in Children: A Randomized Controlled Trial מחקר התערבותי מבוקר אקראי בילדים: US בלבד כבדיקה ראשונית, עם אפשרות לבצע צלום בהמשך, אל מול צלום כבדיקה ראשונית ו US בהמשך.    

האם אולטראסאונד הוא כלי מדויק לאבחון דלקת ריאות? אבחון דלקת ריאות הוא מעשה מורכב ומתבצע לפי כלל המידע ולא לפי בדיקה בודדת. אפשר לדון מהי בעצם בדיקת הזהב שלפיה נבחן בדיקה כמו אולטראסאונד. האם זה צלום חזה? CT? אבחנה של מומחים לפי כלל המידע? נדבר על בעיות במחקרים על נושא זה, בעקר בהקשר של דלקת ריאות במרפאה, על הטיית הספקטרום, ועל מטא אנליזה שאספה 33 מחקרים שהשוו בין בדיקת אולטראסאונד ריאתי לבין בדיקות השוואה שונות. --- המטא אנליזה שעליה דברנו בפרק Diagnostic accuracy of point-of-care tests in acute community-acquired lower respiratory tract infections. A systematic review and meta-analysis   קווים מנחים לאבחון וטיפול דלקת ריאות בקהילה ברפואת המשפחה   מטא אנליזות נוספות שבדקו נושא זה בעבר   Accuracy of Lung Ultrasonography versus Chest Radiography for the Diagnosis of Adult Community-Acquired Pneumonia: Review of the Literature and Meta-Analysis    

Overview of methods for comparing the efficacies of drugs in the absence of head-to-head clinical trial data Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma Comparative Efficacy of Atezolizumab plus Bevacizumab and Other Treatment Options for Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Network Meta-Analysis   כאשר רוצים להשוות בין שתי תרופות שלא נבדקו מעולם אחת מול השניה, יש שלוש שיטות אפשריות. השיטה התמימה היא השוואת קבוצות טיפול בתרופה ממחקר אחד לתרופה אחרת ממחקר אחר. שיטה מתוחכמת יותר, השוואה לא ישירה עם תקנון, משתמשת במכנה משותף- תרופה אחרת שהושוותה לשתי התרופות שמעניינות אותנו, ולכן בשני מחקרים לפחות. בכל אחד מהמחקרים מתבצע חישוב שלוקח בחשבון גם ערפלנים אפשריים, ואז התוצאות מושוות אחת לשניה. במקרה של תוצאה הניתנת ביחס, כמו למשל hazard ratio, התוצאות מוכפלות או מחולקות אחד בשנייה, ובמקרה של תוצאה הניתנת כמשתנה כמותי, התוצאות מחוברות או מחוסרות אחת מהשניה. השיטה השלישית והמקובלת ביותר כיום היא מטא אנליזה רשתית. Adjusted indirect comparisons Network meta-analysis Unresectable liver cancer Atezolizumab-bevacizumab  

Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease CRISPR-Based Therapy for Hereditary Angioedema Exagamglogene Autotemcel for Severe Sickle Cell Disease Family of Baby Saved by Gene-Editing Therapy Speaks to TODAY   לאחר מתן התרופה לתינוק קיי ג'יי בשתי מנות במינון עולה, מצבו הקליני של השתפר מאוד. משברים מטבולים הפסיקו להופיע בזמן זיהומים וירליים, רמות האמוניה ירדו, היה אפשר להגביר את כמות החלבון בתזונה, חלה עליה במשקל, והיה אפשר להפחית את הטיפול בקושר הגלוטמין. זהו המאמר הראשון המתאר עריכת בסיס נקודתית באדם, ומתוארת בו שיטה שבה אפשר להשתמש כדי לייצר תרופה מותאמת אישית למחלות גנטיות אחרות בהן יש שינוי בבסיס אחד.

Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease   זמן קצר לאחר הלידה, החוקרות והרופאים שטיפלו בתינוק קיי ג'יי נכנסו למרוץ סביב השעון לתפירת ריפוי גנטי מותאם אישית עבורו. בפרק הזה  נזכיר את מבנה ה DNA, נדבר על מערכת ה CRISPR הטבעית והשינויים שנערכו בה כדי לאפשר עריכה גנטית נקודתית- החלפת בסיס אחד בבסיס אחר.                                                                          k-abe היא תרופה תפורה לפי מידה עבור קיי ג'יי. היא מכילה  ABE (המורכב מחלבון CAS  ספציפי יחד עם מחליף נוקלאוטידים), וכן gRNA  ספציפי לגן הפגום של המטופל.   התרופה ניתנת בתוך ננו-חלקיק שומני המכיל את שני חומרים:mRNA  לייצור ABE, ו- gRNA בדיקת התרופה בוצעה על תרבית תאים הנושאת את הגן הפגום, ובחיות מעבדה לבדיקת יעילות עריכת הגן, עריכה  off target, ורעילות. תהליך פיתוח התרופה כולל אישור הרשויות נמשך שבעה חודשים בלבד.

Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease   בפרק הזה נבין מתי מחקר על מטופל בודד הוא ראייה טובה במסגרת רפואה נתמכת ראיות, ונספר את הסיפור הקליני של תינוק שנולד עם מחלה מטבולית נדירה. זמן קצר אחרי הלידה, קיי ג'יי סבל מישנוניות ודיכוי נשימתי שנבעו מהצטברות אמוניה, ואובחן כחסר האנזים CPS1, האנזים הראשון במעגל האוראה. התינוק קיבל טיפול שכלל הגבלת צריכת חלבון, קושרי גלוטמין ותוספת ציטרולין, אך מצבו החמיר והוא היה מועמד להשתלת כבד.

Efficacy and safety of intravenous nerinetide initiated by paramedics in the field for acute cerebral ischaemia within 3 h of symptom onset (FRONTIER): a phase 2, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study Efficacy and safety of nerinetide for the treatment of acute ischaemic stroke (ESCAPE-NA1): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial Treatment of stroke with a PSD-95 inhibitor in the gyrencephalic primate brain במחקר שפורסם בלאנסט בפברואר 2025 אנשים עם חשד לאירוע מוחי איסכמי בשלב האמבולנס קיבלו תרופה שאמורה לכאורה להגן על המח מנזקי האיסכמיה. המחקר לא הדגים שוני בין נרינטייד לבין פלצבו, אך מאפשר לנו לדון בספין בתקציר המאמר ובשיטת רנדומיזציה שעלולה להיות לקויה. nerinetide block randomization confidence interval  

Real‑World Data and Clinical Experience From Over 100,000 Multi‑Cancer Early Detection Tests Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study   נתוני "עולם אמיתי" מציגים יחס חיובי אמיתי/חיובי כוזב מוצלח יותר מהנתונים שהתקבלו במחקר הפת'פיינדר, אך מסתמכים על סקר עם אחוז מענה נמוך. MCED-multicancer early detection test CSDR-cancer signal detection rate Positive predictive value True positive Vs false positive

An update on the ongoing NHS-Galleri trial   Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit מאמר דעה ב NEJM מיולי 2024    Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA Ann onc 2020- מקרה בקרה    Multi-cancer early detection test in symptomatic patients referred for cancer investigation in England and Wales (SYMPLIFY): a large-scale, observational cohort study Lanc onc 7-2023- קוהורט בדיקה אבחנתית במשתתפים עם תסמינים   Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study מחקר סקירה במתנדבים ללא תסמינים   טור של אברי גלעד על הבדיקה- מתוך ישראל היום, 12/2/2025 כתבה במאקו על בדיקת גלרי (בשיתוף אונקוטסט) כתבה באתר של איכילוב כתבה באתר וואלה מידע מאתר אונקוטסט   הפודקאסט מיועד ללימוד שיטות מחקר והתמצאות בקריאה ביקורתית של מחקרים ולא מיועד לייעוץ רפואי. בשאלות לגבי בדיקות מומלצות וטיפולים מומלצים, יש לדון עם רופא.ת המשפחה שלכם.  בפרק זה נדבר על פרסומים לציבור אל מול תוצאות שלושת המחקרים שקראנו יחד בפרק הקודם, ובעקר נתמקד ביחס בין בדיקות חיוביות אמיתיות לבדיקות חיוביות כוזבות, נתון המוצג באופן שונה בין פרסומים לציבור לבין תוצאות מחקר הפת'פיינדר כפי שפורסמו בלאנסט. כל הכתבות נצפו שוב בתחילת מאי 2025 כדי לוודא דיוק הציטוטים בפרק.

An update on the ongoing NHS-Galleri trial   Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit מאמר ב NEJM מיולי 2024 הממליץ זהירות   Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA Ann onc 2020- מקרה בקרה על בדיקה אבחנתית   Multi-cancer early detection test in symptomatic patients referred for cancer investigation in England and Wales (SYMPLIFY): a large-scale, observational cohort study Lanc onc 7-2023- קוהורט על בדיקה אבחנתית בחולים עם תסמינים   Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study סקירה במתנדבים ללא תסמינים   הפודקאסט מיועד ללימוד שיטות מחקר והתמצאות בקריאה ביקורתית של מחקרים ולא מיועד לייעוץ רפואי. בשאלות לגבי בדיקות מומלצות וטיפולים מומלצים, יש לדון עם רופא.ת המשפחה שלכם.  בפרק זה נדבר על שלושת המחקרים החשובים שעוסקים בבדיקת הדם לגילוי מוקדם של סרטן ונמצאים בידנו באפריל 2025: מחקר מקרה- בקרה על ביצועי הבדיקה, מחקר קוהורט אצל מטופלים תסמיניים על ביצועי הבדיקה, ומחקר קוהורט על התהליך שעוברים אנשים עם בדיקה חיובית אצל מטופלים ללא תסמינים. מדובר בבדיקה עם רגישות גבוהה לשלבים מתקדמים של סרטן ורגישות נמוכה לשלבים התחלתיים, עם ביצועי בדיקה שונים עבור גידולים שונים, ולפי מחקר הפת'פיינדר מהלאנסט- היחס חיובי כוזב-חיובי אמיתי הוא 3:5 (על כל שלושה מקרי חיובי אמיתי, חמישה מקרי חיובי כוזב).

An update on the ongoing NHS-Galleri trial   Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit מאמר דעה מה NEJM   Implosion of Grail’s Galleri Cancer Screening Test? מאמר דעה נוסף    Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA מחקר מקרה בקרה שבדק בין השאר רגישות הבדיקה בשלבים שונים של סרטן   Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study מחקר סקירה במתנדבים ללא תסמינים שבדק בין השאר זמן עד הגעה למסקנה לגבי אבחון סרטן   הפודקאסט מיועד ללימוד שיטות מחקר והתמצאות בקריאה ביקורתית של מחקרים ולא מיועד לייעוץ רפואי. בשאלות לגבי בדיקות מומלצות וטיפולים מומלצים, יש לדון עם רופא.ת המשפחה שלכם.  בדיקת סקירה היא התערבות שנועדה לגלות מחלה בשלב טרם הופעת התסמינים. כמו בכל התערבות גם לביצוע בדיקת סקירה ישנם גם נזקים אפשריים. במקרה של בדיקות סקירה, הנזקים האפשריים הם בין השאר תוצאות חיוביות כוזבות, אבחון יתר, ועומס אבחוני על המטופל. בדיקות הסקירה לסרטן המומלצות כיום, כמו ממוגרפיה, אושרו לאחר מחקר אקראי מבוקר שבדק האם התועלת מהבדיקה רבה מהנזק. לאחרונה משווקת בעולם ובארץ בדיקת דם לגילוי מוקדם של סרטן מסוגים שונים. בדיקה זו עדיין לא נבדקה במחקר אקראי מבוקר (אם כי מחקר גדול כזה מתבצע כעת בבריטניה), ואין וודאות לגבי יעילות הבדיקה במניעת תחלואה קשה או תמותה אל מול הנזקים האפשריים. הבדיקה מבוססת על ריצוף DNA חפשי בדם וקריאת המתילציה על גבי ה DNA כדי לזהות מאפייני מתילציה האופייניים לסרטנים מסויימים. לבדיקה ספציפיות גבוהה מאוד אך לא מושלמת, ורגישות משתנה לפי שלבי מחלה ולפי הסרטן הספציפי. עבור סרטנים בשלב ראשון או שני, רגישות הבדיקה יחסית נמוכה כפי שנצפה במחקר מקרה בקרה. MCED- multicancer early detection Cell free DNA Methylation Sequencing Screening tests Overdiagnosis False positive tests Diagnostic burden Randomized controlled trial

Serum Urate and Risk of Chronic Kidney Disease: A Mendelian Randomization Study Using Taiwan Biobank נספח למאמר   מחקר רנדומיזציה מנדליאנית השתמש בסולם סיכון גנטי לרמת החומצה האורית בדם, ולא מצא קשר בינו לבין הופעת מחלת כליה כרונית. Genetic risk score Mendelian randomization Linkage disequilibrium Uric acid Pleiotropy Confounding by ancestry