医学遗传前沿

近几年关于泛基因组（Pangenome）的文章越来越多，而且一发就是顶刊。那究竟什么是Pangenome，它对于我们医学遗传又能起到什么作用？本期节目，我们首先介绍pangenome 的构建过程，包括多样本 assembly、graph genome 以及 nested variant 带来的复杂性。而后重点分析它在实际分析中的价值与局限：在 short-read 中的边际提升、在结构变异中的潜力与现实工具链的不匹配，以及在 long-read 时代它到底是不是“必须品”。最后，我们从一个更宏观的角度讨论科研热点与实际应用之间的关系：一个能发大文章的方向，是否真的等同于“有用”。术语列表 Reference genome（参考基因组）一个用于比对和变异检测的标准序列，通常是多个个体拼接而成的线性表示。 GRCh38（hg38）当前广泛使用的人类参考基因组版本，由 Genome Reference Consortium 维护，是多来源拼接而成的“共识序列”。 Pangenome（泛基因组）包含一个物种内多个个体基因组结构信息的集合，通常以 graph 形式表达多种可能路径。 Graph genome（图基因组）用节点和路径表示序列及其变异的结构，允许多条等位路径共存，而不是单一线性序列。 De novo assembly（从头组装）不依赖参考基因组，将测序数据直接拼接成完整基因组序列。 Phasing（分相）区分来自父母的两套染色体序列（haplotype）的过程。 Structural variant（SV，结构变异）包括 insertion、deletion、duplication、inversion 等较大尺度的变异。 Nested variant（嵌套变异）一个变异结构中包含其他变异，例如 insertion 内嵌 deletion，是 pangenome 构建中的主要复杂来源之一。参考文献 西湖大学 中国人群泛基因组数据库：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10315-y Human Pangenome Reference Consortium. A draft human pangenome reference. Nature, 2023. Liao et al. A pangenome graph for genome inference. Nature Methods, 2022.若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目围绕“LoF 不致病的理由”展开，从 ACMG的 PVS1 证据出发，梳理了看似致病的蛋白截断变异（PTVs）如何在多种遗传补偿机制下被“挽救”，包括是否发生NMD、转录本选择等，并重点介绍我们发表于 Genes & Diseases（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304226000656）的最新研究，提出一种此前未被纳入变异解释体系的机制——splice rescue：PTV 通过引入隐性剪接位点，触发 in-frame 的剪接删除，从而保留部分蛋白功能；结合 Genome Aggregation Database 和 ClinVar 的系统分析及 APC 的实验验证，我们进一步展示了该机制如何影响等位基因频率、降低选择压力并解释轻表型，同时提示在存在 splice rescue 证据时应谨慎下调 PVS1 证据强度，以避免过度诊断并提升变异解读的准确性。术语列表LoF（Loss of Function）指功能丧失型变异，即导致基因产物（通常是蛋白）部分或完全失去功能的变异类型。常见形式包括 nonsense、frameshift、canonical splice site 和 start-loss 等。LoF 是否致病取决于该基因是否以功能丧失为致病机制（如 haploinsufficiency）。PVS1（Pathogenic Very Strong 1）由 American College of Medical Genetics and Genomics 在 ACMG/AMP 指南中定义的证据等级，表示**“极强致病证据”**。适用于预测为 null variant（如 LoF）的变异，且该基因已知以 LoF 为致病机制。近年来逐渐强调需要根据具体情况对 PVS1 进行分级（如 Very Strong / Strong / Moderate），避免过度判定。NMD（Nonsense-Mediated Decay）一种细胞质量控制机制，用于识别并降解含有**提前终止密码子（PTC）**的 mRNA，从而防止产生截短蛋白。通常发生在 stop codon 位于最后一个外显子之前一定距离时；若逃逸 NMD，则可能产生具有部分功能的截短蛋白。MANE Select（Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI – Select）由 National Center for Biotechnology Information 和 EMBL-European Bioinformatics Institute 联合制定的标准代表性转录本。每个蛋白编码基因仅选一个 transcript，用于统一变异注释和临床报告，是当前推荐的“默认主转录本”。若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，聊一聊人类 DNA 中的‘复读机’， 短串联重复（short tandem repeat, STR），即 1-6bp 的连续重复序列。我们分别探讨 STR 在进化中的发生及其生物学意义、STR 的基因型检测手段、STR 扩增与疾病的关系及机制、STR 扩增相关疾病的治疗进展。希望大家在临床遇到疑难的神经肌肉疾病时，警惕 STR 的可能性，并且有机会一起探索前沿的治疗方案～相关链接串联重复在人群中的分布：10.1038/s41586-025-09886-z串联重复的毒性机制：10.1038/s41588-026-02507-z靶向DMPK串联重复临床试验：www.nejm.orgHTT base editing 治疗：10.1038/s41588-025-02172-8若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

随着 AI 技术的飞速迭代，在前 AI 时代生活与工作的点滴记忆已经成为了时代的眼泪，特此在本期节目中记录这段有趣的历史。本期节目从本人2017 年刚刚入坑生信开始回忆，到 2022 年底 chatGPT 横空出世，到 AI 一步步迭代至今。我也对比了 chatGPT 初生和今天的语言水平，并讨论如今如何更好地驾驭 AI。相关链接我弟的 Vibe coding 教程：https://github.com/liyupi/ai-guide/tree/maingithub copilot：https://docs.github.com/en/copilot/get-startedChatGPT 邮件截图：2022年 12 月2026 年 1 月若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

群体遗传学研究可以说是我们人类遗传学皇冠上的明珠，‘测通每一个人类’也是人类遗传学界的美好愿景。然而，这个愿景也让我们今天的群体遗传研究的雪球越滚越大，资源越来越集中，普通研究者越来越难参与其中。本期节目，我们来盘点一下今天的群体遗传研究已经卷到什么程度了，下一步的趋势是什么，应该如何破局～一、经典 GWAS：卷到统计极限之后，开始卷表型背靠背发表的 Nature Genetics 工作提示，GWAS 不再满足于“病例 vs 对照”，而是通过深度学习从 MRI 中提取连续端表型，并结合超大样本、多性状分析与 TWAS，把信号推向疾病发生之前的生理层级。www.nature.comwww.nature.com二、PRS：从“准不准”转向“什么时候还能用”针对 2 型糖尿病的多祖裔 PRS 研究明确指出，PRS 的预测能力高度依赖人群背景和临床情境，标志着 PRS 研究从算法竞争转向临床边界、公平性与解释性问题。www.nature.com三、群体遗传新趋势：T2T 级别重写人群基因组藏族三代测序构建近乎 T2T 的人群泛基因组，系统揭示了结构变异、重复序列和古人类引入序列在高原适应中的核心作用，显示 SNP-GWAS 触及不到的遗传层级正在成为新前沿。www.biorxiv.org四、古人类基因组：GWAS 的时间尺度被拉长石峁古城的大规模古 DNA 研究通过亲属关系和群体结构重建，从遗传层面揭示史前社会组织与性别分工，表明遗传学已开始系统性回答社会与历史问题。www.nature.com五、GWAS × 单细胞 × 空间组学：走向“空间因果”gsMap 方法将 GWAS 信号直接映射到空间转录组，在组织空间中定位与复杂性状相关的细胞，推动遗传关联从“基因—细胞”走向“基因—细胞—空间—功能”。www.nature.com若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，为大家盘点 2025 年医学遗传的十大前沿进展～排名仅代表个人意见，欢迎批评指正！10｜全新 ACMG ACMG guideline，十年之约 本次排名担任候任主委，期待明年正式发布！9｜罗氏 SBX 测序仪（Sequencing by Expansion） 打破吉尼斯世界记录的测序➕分析速度 NEJM paper：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc25128258｜Illumina 黑科技 5-base sequencing (A/T/C/G + CpG 甲基化)：https://www.illumina.com/science/genomics-research/articles/5-base-solution.html scRNA-seq ，低成本，无需微流控：https://www.illumina.com/destination/single-cell-solution.html Constellation “星座映射”:https://www.illumina.com/science/genomics-research/articles/constellation-mapped-read-technology.html7｜国产“ONT” 纳米孔平台 华大、齐碳、普译等陆续进入 Q20 准确度时代 国内长读长平台首次形成体系级竞争6｜多组学提升诊断率 RNA-seq（剪接、弱表达、假阴性补充） 甲基化（Episign） 蛋白质组（Olink / SomaScan） ]从传统 WES/WGS 的 25–40% → 多组学可达 50–70%5｜N-of-1 Therapy 反义 oligo（ASO） AAV gene addition Prime/CRISPR base editing 多例在数月内完成“从致病机理 → 模型 → 药物 → 给药” 全新临床试验模式：🔗 www.cell.com(25)00397-04｜Biobank 接力UK Biobank (UKB) — 2025 里程碑 Data Release v20：全代谢组 (~250 metabolites)、成像 10 万例 490,640 例 WGS 发布 多组学 = 代谢组 + 蛋白组 + 成像 + CHIP + 环境 不能再仅仅依赖 UKB 灌水文章！3｜深度学习预测错义变异 AlphaMissense（2023 Science）：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg7492 popEVE（2025 Nature Genetics）：https://www.nature.com/articles/s41588-025-02400-12｜AlphaGenome 基因组语言模型: https://www.alphagenomedocs.com/tutorials/index.html1｜大预言模型/GPT PhenoGemini,临床表型 + 基因解释:https://phenogemini.org/ DeepRare,罕见病辅助诊断:https://arxiv.org/abs/2506.20430若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们聊一聊体细胞突变（somatic mutations）这一近年迅速发展的研究领域，讨论它如何在健康组织中产生、累积，且如何与非肿瘤疾病息息相关。我们介绍了传统 Duplex-Seq 到 NanoSeq 等超低错误率测序技术是如何突破技术瓶颈，让研究者能够在正常组织中“看到”极低频突变的真实样貌。虽然这些技术的应用，我们近年来发现了体细胞突变与多种复杂疾病的关联，包括免疫疾病、炎症性疾病、心血管病、神经退行性疾病，以及女性健康中的子宫内膜异位症等。术语列表 Somatic Mutation（体细胞突变）出生后发生在体内各种组织细胞的基因突变，不会遗传给下一代。 Mosaicism（嵌合现象 / 马赛克现象）由于体细胞突变导致同一个体内存在不同基因型的细胞群。 Duplex Sequencing（双链测序）通过分别测量 DNA 正反两条链，只保留两条链均存在的突变，从而极大降低测序错误率。 NanoSeq（纳米级超低错误率测序）一种最新的高保真测序技术，通过避免端修复、采用双链一致性策略，让错误率低至 10⁻⁹，可检测极低频体细胞突变。 Clonal Hematopoiesis（克隆性造血）血液干细胞带有驱动突变后不断扩张形成的大克隆，与心血管疾病和白血病风险增加相关。 Somatic Expansion of STR（体细胞串联重复扩增）神经元或其他细胞中短串联重复序列在体细胞内持续扩增的现象，被认为参与亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病。相关链接🔬 测序技术与方法 NanoSeq 高保真测序技术（Wellcome Sanger Institute）www.sanger.ac.uk🧬 体细胞突变与疾病机制 KRAS 突变与脑动静脉畸形（Brain AVM）Nikolaev et al., NEJM 2018:doi.org KRAS 突变与子宫内膜异位症Anglesio et al., NEJM 2017:doi.org 阿尔茨海默病与神经元体细胞突变Lodato et al., Science 2018:doi.org 亨廷顿舞蹈病与神经元体细胞短串联重复扩增（STR expansion）Ciosi et al., Nature Neuroscience 2019:doi.org 克隆造血（CHIP）与心血管疾病的关联Jaiswal et al., NEJM 2017:doi.org若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

在本期节目中，由我为大家介绍DNA甲基化与机器学习在遗传病诊断中的应用。从基础的表观遗传调控讲起，到机器学习如何帮助分析数百万个CpG位点，我们会一起了解人工智能如何改变临床诊断的精准度与速度。本期节目还特别介绍了 EpiSign平台——一种利用甲基化“表观指纹”辅助罕见病诊断的创新技术。它通过机器学习算法分析血液DNA甲基化模式，已能检测两百余种先天性神经发育障碍，显著提高了诊断率。我们也将讨论它的工作机制、临床成效、局限性，以及未来在表观遗传病、癌症早筛中的潜力。参考文献EpiSign网站：https://epigen.ccm.sickkids.ca/和嘉琦师兄合作的 cfDNA 甲基化 paper：10.1186/s12943-021-01330-w三代测序甲基化分析：10.1038/s41576-025-00822-5术语列表表观遗传学Epigenetics研究在不改变DNA序列的情况下，基因如何被开启或关闭的学科。就像同一本说明书，不同人有不同的“阅读方式”。DNA甲基化DNA Methylation在DNA的胞嘧啶（C）上加上甲基（–CH₃），形成“开关”，决定基因是否被表达。是最经典的表观遗传修饰之一。CpG位点CpG SiteDNA中一个C和一个G相邻的位置，是甲基化最常发生的区域。可理解为基因调控的“关键节点”。表观签名 / 表观指纹Episignature一种疾病特有的甲基化模式，像“指纹”一样可用于识别特定病症。EpiSign平台正是基于这种特征。神经发育障碍Neurodevelopmental Disorder (NDD)一类影响脑部发育的疾病，如智力障碍、自闭症、发育迟缓等。部分由基因或表观遗传异常引起。意义不明变异Variant of Uncertain Significance (VUS)在基因测序中发现的变异，尚不清楚是否与疾病有关。EpiSign通过甲基化特征帮助重新评估这些变异。支持向量机Support Vector Machine (SVM)一种常用的机器学习算法，用于分类任务。EpiSign使用SVM模型区分不同疾病的甲基化模式。DNA甲基化芯片DNA Methylation Microarray一种检测几十万到上百万个CpG位点的实验工具，如Illumina EPIC芯片，用于EpiSign的数据收集。批次效应Batch Effect不同实验批次或检测平台间产生的系统性误差，会干扰机器学习模型的准确性。Agentic AI / 智能代理Agentic AI一种能自动执行分析、解释和报告生成的AI系统，未来或可自动完成整个甲基化诊断流程。MethylGPT / 甲基化大模型MethylGPT类似ChatGPT的基础模型，但专门训练于甲基化数据上，可用于泛化预测或新疾病发现。cfDNA / 循环游离DNACell-free DNA存在于血液中的游离DNA片段，可反映体内细胞状况，常用于癌症早筛和非侵入性产检。EPIC芯片Illumina Infinium EPIC Array当前主流的DNA甲基化检测芯片，覆盖约85万个位点，EpiSign和EPICUP等检测均基于它。亚硫酸氢盐处理Bisulfite Conversion实验步骤：将未甲基化的C转为U（最终为T），以便区分甲基化与未甲基化位点。若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，跟大家分享我刚刚发表在 American Journal of Human Genetics的新作：The utility of ultra-deep RNA sequencing in Mendelian disorder diagnostics。在本工作中，我们对四种临床常见组织进行了高达 900G 数据量的 RNA-seq，探究了不同测序深度对 RNA-seq 检出效果的影响，并制作了有用的资源供大家使用～相关链接文章链接（可免费下载 pdf）：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929725003696?dgcid=coauthor资源网站链接：clinical-rnaseq.com/术语UMI (Unique Molecular Identifier) library：UMI 文库 / 唯一分子标识文库在文库构建中为每个原始分子加上的短条形码序列，用于区分不同分子、去除PCR重复，提升定量准确性。MRSD (Minimum Required Sequencing Depth)：最低所需测序深度评估检测某基因或转录本所需的最小测序深度，常用于RNA测序实验设计和数据解释。若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们请到了来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院妇产科的王昊教授，跟大家一起聊一聊细胞遗传学的历史与前沿进展，尤其是近期更新的ISCN (An International System for Human Cytogenomic Nomenclature)指南，帮助医学遗传检验相关的同事和老师遵循最新的国际标准进行临床报告和科研文章撰写～专业名词与缩写中英文列表 Cytogenomics细胞基因组学研究染色体结构与基因组功能之间关系的学科。 G-band (Giemsa banding)G显带利用姬姆萨染色对染色体进行条带分析的方法。 R-band (Reverse banding)R显带与G带相反的条带染色方法，常用于观察端粒区域。 FISH (Fluorescence in situ Hybridization)荧光原位杂交利用荧光标记探针检测染色体或DNA片段特定位点。 Hi-C (Chromosome Conformation Capture with high throughput sequencing)染色质构象捕获测序（Hi-C）用于研究基因组三维空间结构的技术。 ISCN (An International System for Human Cytogenomic Nomenclature)人类细胞基因组学国际命名体系国际通用的染色体核型与核型异常描述标准。相关链接《人类染色体异常核型图谱》内容介绍及购买链接：https://mp.weixin.qq.com/s/CocPLluH22FbMCqKjNwl-wISCN 在线课程：https://mp.weixin.qq.com/s/qFOilbxlO0tBVqek_nwo3gISCN 小贴士鼠标垫：#小程序://微店买买/hzXH135qIakRG4A王昊教授微信公众号：昊哥的遗传视界若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

ACMG（American College of Medical Genetics and Genomics，美国医学遗传学与基因组学学会）在2025 年 3 月于洛杉矶举行的年会上发布了全新的序列变异解读指南Sequence Variant Classification (SVC) 4.0 草稿。这与上一次重大更新（SVC3.0， 2015）已经过去了十年之久。本期节目，由我自己对全新的指南内容进行剖析，并分享我对遗传变异评级自动化的个人理解。主要内容：01:22 ACMG 简介02:49 Sequence Variant Classification (SVC)简介09:00 贝叶斯统计学与指南升级17:03 突变解读自动化相关链接：ACMG Documents in Developmenthttps://www.acmg.net/ACMG/Medical-Genetics-Practice-Resources/Documents_in_Development.aspx若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

在上期节目中，我们和杨添博士一起学习了基因编辑技术的背景知识及其在遗传病治疗中的应用。本期节目，我们一起深入学习一下今年基因治疗领域的大事件，2025 年 6 月发表在新英格兰医学杂志的罕见病基因编辑单人单药的应用。在政策和技术的双重创新下，来自美国费城儿童医院的研究团队在 8个月内完成了针对 CPS1 deficiency 新生儿患者的单人单药开发到给药，拯救了患儿的生命。这个与时间赛跑的故事既惊心动魄，又鼓舞人心，希望我们在国内也能一起努力，推动罕见病的单人单药治疗！文献链接：www.nejm.org若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们请到了来自美国 Life Edit Theraputics Inc.的杨添博士，一起聊一聊在美国 Biotech 的职业发展，CRISPR 基因编辑技术，定向进化技术， 以及遗传病的基因治疗~主要内容02:19 在学术界和工业界中如何选择04:28 美国 Biotech 的生态与职业发展11:16 CRISPR 技术的背景介绍14:03 CRISPR 技术的迭代18:13 Base editing 的定向进化25:35 遗传病的基因治疗案例关键词与相关链接CRISPR背景介绍 ：https://www.youtube.com/watch?v=7ESZTE6rjLIClasscal CRISPR 与迭代新技术Classical CRISPR (CRISPR 1.0): Double-strand break https://ir.editasmedicine.com/news-releases/news-release-details/editas-medicine-announces-strategic-transition-vivo-gene-editing https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2309915 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease https://www.biospace.com/business/crisprs-casgevy-on-the-rise-with-more-gene-therapy-proof-of-concept-to-come-in-2025 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2309149Base Editing (CRISPR 2.0)：https://www.youtube.com/watch?v=B1Bv-UmxugMPrime Editing (CRISPR 3.0)：https://www.youtube.com/watch?v=huDgW0wCi9cLarge Insertion, RNA Editing (CRISPR 4.0): Tome：https://www.fiercebiotech.com/biotech/young-gene-editing-biotech-explores-strategic-options-investors-pullback Tune：https://tunetx.com/tune-therapeutics-presents-first-data-supporting-tune-401-a-first-in-class-epigenetic-silencer-for-hepatitis-b/  遗传病的Base editing治疗案例：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa250474710.1038/s41588-025-02172-8若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

正值高考报志愿的季节，本期节目和来自中国医学科学院肿瘤医院头颈外科的孙宇宁大夫一起聊一聊学医前前后后的心路历程和点点滴滴，希望对正在思考志愿的考生和家庭有所帮助~主要内容01:34 直击灵魂的问题：当年为什么学医03:24 如果重新来过会如何选择09:46 缺失的本科教育，是否会有遗憾15:24 基础医学教育，“基础”和“专科”的矛盾20:30 医学生找工作，是否看成绩24:16 医生为什么要做基础科研29:31 做外科大夫需要哪些天赋38:00 i人是否适合做外科大夫41:44 科研需要哪些天赋46:01 展望未来若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，和首都医科大学宣武医院的刘芃昊大夫一起聊一聊人工智能技术在神经外科中的应用。主要内容01:00 大语言模型在门急诊中的应用04:23 人工智能在手术技术中的应用06:00 人工智能在科研中的应用10:40 脑机接口的研究/应用现状，及与人工智能的结合若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们请到了上海寻因生物的创始人，微信公众号“基因检测与解读”的主理人，江湖人称“基因游侠”的周在威博士，一起探讨遗传变异解读的坑点与痛点。主要内容05:30 参考基因组选择06:37 假基因的处理08:26 结构变异与拷贝数变异12:43 基因-疾病关联的注释与数据库更新24:10 ACMG guideline 探讨相关链接我们应该用哪个reference genome：https://lh3.github.io/2017/11/13/which-human-reference-genome-to-use全基因组结构变异工具ClinSV：genomemedicine.biomedcentral.com外显子CNV算法：DECoN DOI: 10.1007/978-1-0716-2293-3_6基因-表型关联：https://search.clinicalgenome.org/kb/gene-validity?page=1&size=25&search=Multi nucleotide variant：www.nature.comACMG PM1证据：MCR missense OE doi: 10.1101/2024.04.11.588920若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，跟大家分享一下我上周末于中国科技会堂参加第七届协和母胎医学大会的所见所感~“高新遗传学检测技术的广泛应用给母胎医学的发展带来了机遇和挑战。自2013年起，由北京协和医院联合多家单位连续承办了六届母胎医学大会，大会通过高水平的学术交流、权威的主题演讲、生动活跃的专家专题辩论等活动，梳理了母胎医学在中国的发展思路和道路，指引行业发展方向，促进国内外学术思想和实践的交融和碰撞，为促进我国母胎医学事业的规范发展起到了积极的促进作用。”祝协和母胎医学大会越办越好！若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，跟大家聊一聊我在美国博后期间完成的第一个工作，本周刚刚发表于American Journal of Human Genetics （AJHG）。在此工作中，我们完成了世界首次将RNA-seq转录组测序在临床落地应用于孟德尔遗传病的诊断。主要内容00：26 RNA-seq诊断背景介绍09:55 本工作介绍相关链接我的文章链接：10.1016/j.ajhg.2025.02.006leafcutter：https://doi.org/10.1038/s41588-017-0004-9outrider: 10.1016/j.ajhg.2018.10.025fraser：10.1016/j.ajhg.2023.10.014若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，与温州医科大学周猛教授团队的焉冬雪一起聊一聊她近期发表于Nature Computational Science的工作“Leveraging pharmacovigilance data to predict population-scale toxicity profiles of checkpoint inhibitor immunotherapy”。本工作应用人工智能模型对肿瘤免疫治疗的公共数据进行挖掘，设计非常巧妙。我们共同探讨了本工作的设计、结果及颇为曲折的审稿过程。主要内容02:11 项目设计与构思03:32 什么是免疫检查点抑制剂08:31 公共数据获取与算法选择22:26 应用价值与局限性24:22 审稿流程29:44 公共数据挖掘的设计思路与技巧相关链接Nature Computational Science文章链接：10.1038/s43588-024-00748-8Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS）数据库：https://www.fda.gov/drugs/fdas-adverse-event-reporting-system-faers/fda-adverse-event-reporting-system-faers-public-dashboard若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

由于领域内的青年教师们年终过于繁忙，本期节目还是由我自己给大家进行2024年的医学遗传年度盘点，分享三个这一年领域内的重要突破~1. 非编码RNA突变导致孟德尔疾病RNU4-2基因: 10.1038/s41586-024-07773-7CHASERR基因: 10.1056/nejmoa24007182. 串联重复变异的东山再起人类串联重复的金标准构建: 10.1038/s41587-024-02225-z人类串联重复数据库TR-gnomAD: 10.1016/j.cell.2024.03.0043. 人类单细胞测序图谱https://www.nature.com/collections/jccbbdahji若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，和上海睿璟生物的CTO石涵博士，一起聊一聊人工智能在医学遗传中的应用。我们讨论了AI agent用于ACMG突变解读的自动化；基因组语言模型应用于突变致病性的预测；以及甲基化分子分型在肿瘤遗传中的应用。主要内容03:39 AI agent用于ACMG突变解读07:25 AI agent的成本控制12:20 全新的基于贝叶斯推理模型的ACMG框架16:57 基因组语言模型应用于突变致病性的预测20:30 甲基化分子分型在肿瘤遗传中的应用相关链接ACMG guideline 4.0：https://clinicalgenome.org/tools/clingen-summer-workshop-series-2023/sept-15-2023/基因组语言模型：GPN（基因组预训练网络）：https://hub.baai.ac.cn/view/20211HyenaDNA：https://hazyresearch.stanford.edu/blog/2023-06-29-hyena-dnaEvo genetic foundation model：https://arcinstitute.org/tools/evo脑肿瘤甲基化分子分型模型Sturgeon：10.1038/s41586-023-06615-2若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

朋友们圣诞快乐~今天跟大家分享一下我个人的学术年终总结，以及在学术工作过程中的一些小故事和心得体会，希望和大家一起学习，成长，未来能和朋友们在学术和转化方向多多合作~其中提到的生信、变成入门学习资料：Introduction to statistical learning：https://www.statlearning.com/Introduction to python: https://www.edx.org/learn/python/harvard-university-cs50-s-introduction-to-programming-with-pythonlinux入门：www.ehbio.com若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们请到了来自清华大学智能产业研究院的贾寅君，一起聊一聊人工智能（AI）如何助力小分子药物筛选，并学习了他最新的工作DrugCLIP，一个微秒级别的小分子药物虚拟筛选工具。应用DrugCLIP，他们完成了首个基因组级别药物虚拟筛选工程，为药物发现从单靶点时代迈向基因组时代奠定了基础。主要内容00:42 寅君弃医从研的心路历程02:42 清华大学智能产业研究院03:40 DrugCLIP工作的缘起05:23 DrugCLIP的主要功能和核心算法16:47 全基因组级别药物筛选18:45 大家如何使用DrugCLIP进行药物筛选24:35 AI+小分子药物筛选的展望相关链接预印本论文：Deep contrastive learning enables genome-wide virtual screening https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.02.610777v2基因组级别虚拟筛选数据库：https://drug-the-whole-genome.yanyanlan.com/若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们请到了来自美国贝勒医学院人类基因组测序中心的郑欣畅博士，一起聊一聊三代测序在基因组结构变异分析中的重要作用，并介绍他们团队最新的工作STIX：结构变异注释工具。主要内容01:48 郑欣畅博士在中国科学院北京基因组所的一些工作06:29 结构变异研究的重要科学问题：如何准确计算人群频率？09:25 STIX软件的开发13:57 使用long-read数据对STIX进行升级20:14 大家应该如何使用STIX工具注释自己的结构变异相关链接国家生物信息中心数据库概览：https://www.cncb.ac.cn/STIX preprint paper：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.30.615931v1STIX API：https://github.com/zhengxinchang/stix_web_frontend若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们请到了Genetics in Medicine（GIM) open杂志的主编，来自美国贝勒医学院的袁博教授一起聊一聊GIM open杂志创办的缘起，杂志运行的日常，以及对作者的一些建议，欢迎大家多多投稿！同时，我们也交流了袁博教授在贝勒医学院人类基因组测序中心的工作方向以及对于医学遗传学新技术及人工智能应用的愿景~主要内容00:41 GIM open杂志创办的缘起04:15 杂志运行的日常13:40 对作者的一些建议18:25 贝勒医学院人类基因组测序中心25:10 AI+遗传咨询相关链接GIM open杂志: https://www.gimopen.org/American College of Medical Genetics (ACMG): https://www.acmg.net/若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本周跟大家分享一篇新鲜出炉的文献：Fair, B. et al. Global impact of unproductive splicing on human gene expression. Nat. Genet. 1–11 (2024) doi:10.1038/s41588-024-01872-x.来自芝加哥大学的研究团队通过最新的nascent RNA-seq（naRNAseq）技术，定量分析了mRNA剪切这个重要生物学过程的“良品率”到底有多高，mRNA剪切的失误对基因表达有何影响，是否可以作为潜在药物靶点~若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，和来自美国爱因斯坦医学院的宫昌林（Charlie）博士，一起聊一聊在美国做内科住院医生的轮转计划，工作安排，以及职业发展轨迹~主要内容00:28 考U和match经验分享04:10 内科住院医师轮转安排06:12 内科住院医师标准的一天生活17:55 work life balance19:05 医生职业发展轨迹23:22 科研对于职业发展的重要性25:29 不同类型医院的职业发展若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

很多生物医药人儿都会考虑毕业之后从学术界跨入业界，但是因为信息不对称感到迷茫。本期节目，和高手咨询的创始人高举先生，跟大家一起聊一聊从学术界向业界转型的方法论和注意事项。主要内容1:00 业界可能的职业选择03:21 如何获取职位信息12:58 应该提前做哪些准备？17:07 从象牙塔迈入职场的适应22:10 职业发展路径25:04 跳槽与工作变动，裁员如果需要与猎头联系，欢迎联系高举先生微信GaoshouWill若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们请到了来自美国西北大学的赵恒强博士，一起探讨三维基因组的测序方法的由来，对于临床诊断和治疗的潜在应用，以及未来的发展方向。主要内容01:38 什么是三维基因组？04:50 什么是Hi-C技术09:10 如何优化三维基因组分析的运算量10:30 三维基因组的下游分析：染色体疆域；AB compartment；拓扑结构域（TAD）；染色质环（enhancer-promoter相互作用）14:48 三维基因组在医学遗传中的应用18:50 三维基因组在治疗中的应用20:13 能否通过人工智能预测三维基因组结构23:36 恒强实验室的最新研究进展相关术语及文献TAD：拓扑结构域（英语：Topological domains）或称为拓扑相关结构域（Topologically associating domains，简称TAD）是染色质亚结构的学术名称Hi-C技术：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22652625/从epigenetic数据直接预测三维基因组图谱的工具：https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1714980114https://academic.oup.com/bib/article/25/2/bbae096/7630477https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-023-02934-9http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.07.17.603864v1?rss=1若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

【英文特辑】本期节目，和来自美国贝勒医学院的遗传咨询师Nhi Ho，一起聊聊如何在美国成为遗传咨询师，及这个行业的现状和未来~随着遗传咨询培训项目以及就业岗位的迅速发展，遗传咨询在中美都是非常有前景的职业发展选择！主要内容00:51 What is genetic counseling?04:52 Genetic counseling training programs07:58 Certification exam14:32 Requirement to apply for genetic counseling training programs19:22 Working on research and clinical sides of genetic counseling21:28 What makes a good genetic counselor23:29 New technologies and AI in genetic counseling相关链接清华大学医学遗传咨询硕士（MMGC）： https://www.med.tsinghua.edu.cn/info/1373/3426.htmBaylor College of Medicine Genetic Counseling Program：https://www.bcm.edu/education/school-of-health-professions/genetic-counseling-program若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 [email protected]同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

你是否正在考虑来美国做博后？或者正在准备的过程中？本期节目， 由主播本人独自为大家介绍美国生物医药博后的职业定位，求职技巧，准备工作，以及前前后后的一些事儿~主要内容01:04 什么是博士后工作02:02 什么样的人适合或者不适合来美国做博后？07:30 博后的申请过程和技巧10:37 签证类型15:00 博后登陆准备17:47 博后工作节奏21:18 博后职业发展大家对播客有任何问题和建议请联系我！欢迎自荐或推荐嘉宾一起聊天儿~邮箱：[email protected]微博/小红书： @撸森森

本期节目，我们请到了来自中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心的贾梓淇大夫，一起盘点2024年上半年医学遗传领域的一些有趣的文章和事件！主要内容及文献链接01:03 Timothy syndrome的ASO小核酸药物开发和临床前研究 https://www.nature.com/articles/s41586-024-07310-609:46 胚系突变通过免疫编辑影响乳腺癌亚型及转移风险 https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh869720:13 FDA准备摒弃LDT优待，对基因检测市场的影响 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-action-aimed-helping-ensure-safety-and-effectiveness-laboratory-developed-tests26:58 乳腺癌多基因变异对治疗敏感性的影响，基因型表型关联 https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00091-637:33 我今年发表的脊柱畸形研究的小NC，及文章背后的故事  https://www.nature.com/articles/s41467-024-45442-544:40 ASCO近期发布的的实体瘤胚系基因检测指南  https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24.00662相关术语Antisense oligonucleotide (ASO): 反义寡核苷酸(ASOs)被定义为化学合成的寡核苷酸，通常长度为12-30个核苷酸，目的是通过Watson-crick碱基配对规则与RNA结合。 www.wikiwand.comHER2 阳性乳腺癌是一种被称为人表皮生长因子受体 2（HER2）的蛋白质检测呈阳性的乳腺癌。这种蛋白质对癌细胞的生长有促进作用。每 5 名乳腺癌患者中大约有 1 名患者的癌细胞中含有用于制造 HER2 蛋白质的额外基因拷贝。HER2 阳性乳腺癌通常比其他类型的乳腺癌更具侵袭性。遗传性乳腺癌预测模型Dr.ABC: genomemedicine.biomedcentral.comLDT，全称为实验室自主研发的检测项目（Laboratory Developed tests），是一种区别于已经获得上市批准的商业化体外诊断试剂（in Vitro Diagnostic，“IVD”）的产品，最初起源于美国。由于市场上缺少诊断特定疾病的已上市试剂产品，一些临床实验室选择发展和使用LDT。1988年，美国国会通过了临床实验室改进修正法案（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA），在法规层面明确允许临床实验室研发和使用LDT。对于节目有任何问题和建议，或者想来一起聊天，介绍自己最新的工作，都欢迎联系我！邮箱：[email protected]微博/小红书：@撸森森

本期节目，我们请到了来自美国哥伦比亚大学医学院的钟国杰，一起讨论基因突变功能预测，一个医学遗传中至关重要的问题。国杰首先为大家介绍了基因突变功能预测工具的历史发展过程和各个阶段的代表性工具。之后我站在临床的角度分享了临床解读中突变预测的实际应用。最后国杰介绍了他最新的科研工作PreMode，该算法可以区分功能缺失（loss-of-function）和功能获得（gain-of-function）突变，帮助精准诊断。期待国杰的新作问世！主要内容01:00 北大元培的生信入门02:10 我们为什么要进行突变功能预测04:03 突变预测工具历史发展过程及代表性工具12:31 临床解读中突变预测工具的实际应用17:52 国杰最新的科研工作PreMode相关术语及链接突变预测工具历史发展第一个阶段是完全Biological Inspired Annotation，代表的工具是SIFT和Polyphen第二个阶段开始加入machine learning等技术，但是feature完全来源于Biological Inspired annotation，代表作是CADD, REVEL以及MPC。第三个阶段开始加入deep learning等技术。代表作是2018年的PrimateAI，2021年的EVE，2021-2022年的ESM，2022年的gMVP，2023年的AlphaMissense。国杰的PreMode工作 www.biorxiv.orgAlphafold3 www.nature.com突变预测工具整合临床应用 https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S000292972200461X大家对播客有任何问题和建议请联系我！欢迎自荐或推荐嘉宾一起聊天儿~邮箱：[email protected]微博/小红书： @撸森森

本期节目，我们请到了毕业于北京协和医学院临床医学八年制的邢加彰博士，分享她从备考美国执业医师资格考试（USMLE），到赴美实习，再到成功match美国住院医师项目的过程。希望所有对现状并不满意的朋友，都勇于做出改变~主要内容02:28 备考USMLE时间线06:28 美国医院实习经历13:25 语言适应过程14:52 与病人打交道的有趣精力20:15 如何获得至关重要的推荐信22:37 住院医师fellowship申请及面试过程27:40 科研经历和成果在申请中的重要性相关链接美国执业医师资格考试（USMLE）：https://www.usmle.org/镰刀型贫血：https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/sickle-cell-anemia/symptoms-causes/syc-20355876

本期节目，我们请到了来自罗氏研发（中国）药物研究和早期开发中心的陈伟圣博士，一起聊一聊人类遗传在药物研发中的关键作用。伟圣首先介绍了在肿瘤药物的临床前及早期临床研究中使用人类遗传信息筛选患者，对患者进行分组以提高早期临床实验的成功率；而后我们讨论了非肿瘤领域人类遗传助力新药研发的一些经典例子；最终伟圣介绍了人工智能AI在新药研发中的主要应用。主要内容02:30 肿瘤新药研发的生命周期05:10 基因突变信息在新药研发中的价值08:37 临床药物研发、临床试验中基因检测的标准12:02 肝脏肿瘤的精准医疗研究16:06 根据遗传对患者进行分组的经济效益考量20:00 人类遗传在非肿瘤药物开发中的应用24:23 人工智能在新药研发中的应用术语及相关链接MOA, Mechanism of action:用来描述药物或治疗方法是如何在生物体内产生效应的。ADC, 抗体药物偶联物,是一类抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂。 抗体药物偶联物是临床上常用的抗肿瘤药物。Her2阳性乳腺癌：Her-2阳性的乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌分子分型,对于这样的乳腺癌患者的病情发展相对较快,并且患者在治疗后病情出现复发或转移的概率相对较高,但是临床的研究也证实,Her-2阳性的乳腺癌患者,一般对于抗Her-2治疗是比较有效的。使用携带不同肿瘤突变的动物模型进行肝脏肿瘤药物测试：10.1016/j.jhep.2024.01.003人类遗传助力非肿瘤药物新药研发：doi.org

生物医药人在人工智能时代应该何去何从？本期节目，我们请到了来自Adobe的王可博士，一起聊一聊像我一样的生物医药领域的AI小白应该如何入门人工智能。王可首先介绍了从传统机器学习到神经网络到大语言模型的学习路径，然后介绍了自己在PhD期间做的AI结合医学影像的工作，最终送给大家一些重要而温暖的建议: It’s never too old to learn!!!主要内容01:20 学习人工智能需要的数理基础03:49 机器学习和人工智能的学习顺序08:00 如何学习大语言模型（LLM）及GPT13:35 在显卡资源有限的情况下如何搭建自己的大语言模型20:00 人工智能结合医学影像24:00 多模态人工智能相关链接王可的个人学术档案 kewang0622.github.ioKaggle：人工智能学习社区 https://www.kaggle.com/ChatGPT：最常用大语言模型 https://chat.openai.com/Llama：Meta的开源大语言模型 https://llama.meta.com/Copilot：编程辅助工具 https://copilot.microsoft.com/Clip model：多模态人工智能的解决方案openai.comscGPT：使用大语言模型分析单细胞测序数据 https://www.nature.com/articles/s41592-024-02201-0大家如果对节目有任何问题和意见，欢迎联系我！ [email protected]

近视眼是否会遗传？高度近视和低度近视的遗传结构有何区别？如何建立单病的遗传队列并进行关联研究？本期节目，我们请到了来自温州医科大学眼视光医院的袁健博士，一起聊一聊全国最大规模近视遗传队列的建立和分析。基于温州医科大学瞿佳教授/苏建忠教授等建立的百万人近视普查队列及万人高度近视遗传队列，系列研究成果在近两年分别发表在《Cell Reports》，《JAMA Network Open》，及《STAR Protocols》。欢迎大家一起交流学习！主要内容02:30 百万人近视普查队列的建立06:50 万人高度近视遗传队列的建立10:33 遗传分析pipeline及算法12:20 孟德尔遗传分析14:57 Single-variant association study25:15 Gene-based rare variant burden test27:06 高度近视和低度近视发病机制的区别相关链接高度近视的孟德尔遗传分析，《JAMA Network Open》paper：doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.45821高度近视的外显子组关联研究，《Cell Reports》 paper：doi.org遗传分析pipeline及算法，《STAR Protocols》paper：doi.org

我们已经发现了数千种孟德尔遗传病，但是其中能够通过靶向药物治疗的寥寥无几。本期节目，我们请到了来自贝勒医学院的Christiana Wang，一起聊一聊基于Antisense oligonucleotide (ASO)的罕见遗传病个体化药物研发。首先恭喜Christiana针对SPTAN1基因的ASO相关研究刚刚在ACMG年会上获得了David Rimoin Inspiring Exellence Award，并进行了大会报告！我们也对该项目的工作内容进行了分享和讨论。除了SPTAN1项目的相关内容，Christiana还分享了既往比较成功的ASO应用在罕见遗传病上的案例，包括Hungtington disease 以及Angelman syndrome。最后，我们探讨了罕见病药物研发的困境以及如何从整个社会层面推动药物研发。主要内容01:30 靶向SPTAN1突变相关遗传病的ASO药物研发工作10:00 如何提高ASO针对点突变的特异性？17:30 ASO药物案例：Huntington disease21:10 ASO药物案例：Angelman syndrome24:07 罕见病的药物研发如何可持续发展？相关链接及术语解析Christiana的获奖工作：https://www.gimopen.org/article/S2949-7744(24)00163-8/fulltextAntisense oligonucleotide (ASO): 反义寡核苷酸(ASOs)被定义为化学合成的寡核苷酸，通常长度为12-30个核苷酸，目的是通过Watson-crick碱基配对规则与RNA结合。 www.wikiwand.comGapmer: ASO的一种，两端为RNA，中间为DNA，可以实现基因敲降。单人单药的案例，Milasen: https://answers.childrenshospital.org/milasen-batten-disease/Dominant negative: 显性负性突变效应。是指某些蛋白变性后不仅是自身反应无法进行同时阻碍其他反应的现象。该效应易导致遗传性疾病的发生。

我们早在DNA被发现为遗传物质之前就已经发现了拷贝数变异的存在，但是直到今天，拷贝数变异的形成机制、人群分布和疾病关联依然有太多未解之谜。本期节目，我们请到了来自美国贝勒医学院的段睿智博士，聊一聊我们认识拷贝数变异历史进程，尤其是James Lupski实验室对拷贝数变异研究的贡献，以及转座子相关拷贝数变异形成机制的前沿研究。同时我们也简单介绍了临床中拷贝数变异的检测指征和检测方法。和EP2的嘉宾浩炜一样，睿智也即将进入WashingtonUniversity in St. Louis的Clinical Laboratory Genetics and Genomics Fellowship (LGG) 培训项目，成为一名遗传检验科大夫，他也在节目的最后对该项目的申请经验进行了分享。主要内容03:47 James Lupski实验室对拷贝数变异研究的贡献10:30 拷贝数变异的复杂形成机制研究14:10 转座子alu元件导致拷贝数变异的前沿研究19:35 临床拷贝数变异的检测指征22:00 临床拷贝数变异的检测方法27:42 LGG项目申请经验相关链接Luspki实验室在CNV方面的代表工作：https://www.nature.com/articles/ng.2768https://www.nature.com/articles/nrg.2015.25刘鹏飞教授在关于复杂拷贝数变异成型机制的cell paper： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867417301277本月发表的很有意思的一篇Alu导致人类“失去”尾巴的nature paper：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07095-8

海内外的PhD或MD都可以在美国成为遗传检验科大夫！在EP2跟杜浩炜博士一起学习了Clinical Laboratory Genetics and Genomics (LGG) program之后，本期我们又请到了来自美国贝勒医学院的潘雪阳博士，一起聊聊Clinical Biochemical Genetics (CBG) program的主要培训内容，申请过程，以及后续的职业发展规划。LGG与CBG项目都隶属于American Board of Medical Genetics and Genomics (ABMGG)，申请难度和工作压力都比成为临床大夫更美好，是医学生/PhD学生非常好的职业发展选择！主要内容03:40 生化遗传检测的主要检测技术和疾病07:45 生化遗传检验科大夫的工作内容13:05 CBG培训项目的主要内容18:00 CBG项目的选拔和面试27:00 对于申请者的建议相关链接American Board of Medical Genetics and Genomics (ABMGG)：www.abmgg.orgClinical Biochemical Genetics (CBG)：www.cc.nih.gov

我脱发了！如何判断自己是否是雄激素性脱发？雄激素性脱发如何治疗？雄激素性脱发是否跟遗传有关？我们应该如何利用遗传实现针对雄激素性脱发的精准医疗？本期节目，我们请到了来自北京同仁医院皮肤科的李佳欣大夫，结合主播的个人病例，向大家介绍雄激素性脱发的基本常识，各种黑科技疗法，以及遗传学前沿研究。主要内容01:42 雄激素性脱发介绍07:21 女性的雄激素性脱发12:23 主播的个人病例分析21:19 雄激素性脱发治疗黑科技24:17 雄激素性脱发的遗传学相关链接雄激素性脱发Hamilton分级： https://hospitalcapilar.com/zh-CN/escala-hamilton-norwood/基于先验假设的雄激素性脱发遗传学研究：doi.org雄激素性脱发的全基因组关联研究：doi.org基于遗传学的雄激素性脱发多基因预测模型： doi.org

肿瘤/癌症是否会家族遗传？在临床如何识别遗传性肿瘤？应该如何选择基因检测工具？本期节目，我们请到了来自中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心乳腺外科的刘嘉琦大夫，以乳腺癌为例，解码遗传性肿瘤的基因密码。主要内容：04:10 临床上常见的遗传性肿瘤综合症08:44 如何在所有肿瘤病人中准确识别遗传性肿瘤12:55 如何选择基因检测工具19:22 如何对遗传性肿瘤患者及家属进行遗传咨询23:22 遗传性肿瘤在治疗上是否和非遗传性肿瘤有区别28:49 常见遗传背景在临床上的潜在应用33:32 我们还能否发现第二个BRCA相关链接：遗传性乳腺癌预测模型Dr.ABC: https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-022-01027-9乳腺癌遗传基因风险计算器: http://gifts.bio-data.cn/#/calculatorGIFTS队列（Genetic investigation of Inherited and Familial Tumor Syndrome，中国注册号：ChiCTR1900024050）

没有医学背景的PhD也可以在美国成为基因检验科大夫！本期节目，我们请到了来自美国贝勒医学院的杜浩炜博士，一起聊聊Clinical Laboratory Genetics and Genomics Fellowship (LGG)项目的主要培训内容，申请过程，以及后续的职业发展方向。主要内容02:30 LGG项目主要培训内容06:19 LGG项目申请过程以及后续的职业发展方向17:46 新技术在临床基因检测中的应用24:02 浩炜刚刚发表在《Nucleic Acids Research》上的新作HMZdupFinder相关链接浩炜的新作HMZdupfinder: PMID: 38153174 DOI: 10.1093/nar/gkad1223ClinicalLaboratory Genetics and Genomics Fellowship (LGG): www.genome.gov

本期内容，我们请到了来自美国贝勒医学院的刘鹏飞教授，一起聊聊产前基因检测的技术发展，及其对于学术界/临床检验界以及每一个家庭的意义。主要内容1. 携带者筛查carrier screening2. 无创产前检测 non-invasive prenatal testing (NIPT)3. 有创产前检测 invasive prenatal testing4. 十年之后的产检检测可以达到哪些里程碑？提到的文献使用cfDNA进行WES级别的检测：www.nejm.orgwww.nejm.org术语词汇表Egg donor, sperm donor  卵子和精子供体Non-invasive prenatal testing (NIPT) 无创产前检测Non-invasiveprenatal screening (NIPS) 无创产前筛查（NIPT更新的说法）Human phenotype ontology (HPO) 人类表型术语ChorionicVillus Sampling (CVS) 绒毛膜取样